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近日（2023年3月13日），Mersana Therapeutics宣布其免疫激動ADC管線XMT-2056的Ⅰ期臨床試驗被FDA叫停，原因是XMT-2056在劑量爬坡的第一個劑量組中就出現(xiàn)了5級（致命）嚴重不良事件（SAE），具體死亡原因仍在調查中。
XMT-2056是Mersana Immunosynthen平臺中進度最快的ISAC管線，為靶向HER-2的ISAC管線。Mersana將STING激動劑作為ISAC的毒性載荷與HER2抗體進行偶聯(lián)，實現(xiàn)STING激動劑在腫瘤中的靶向遞送。
STING是固有免疫信號通路中重要的接頭蛋白，具有識別病毒和細菌感染以及啟動機體固有防御和免疫反應的作用。激活STING通路可誘導I型干擾素和其他促炎因子的表達和分泌，激活先天免疫應答，促進抗腫瘤免疫響應。
2022年8月8日，Mersana與GSK就XMT-2056達成了合作協(xié)議，后者以1億美元預付款+13.6億美元里程碑付款獲得了XMT-2056獨家權益。
ISAC是Magic Bullets(魔法子彈)理念延申下的一種，與ADC相似，只不過是把ADC中的payload換成了免疫激動劑。通過免疫激動劑與腫瘤靶向性抗體偶聯(lián)，利用抗體將免疫激動劑定向輸送到腫瘤微環(huán)境中并局部釋放，解決免疫刺激劑全身給藥的障礙，提高抗腫瘤治療的同時避免全身性的副作用。這種機制上的應用前景一時也吸引諾華，武田及國內信達、恒瑞，百濟，啟德等幾家企業(yè)不約而同的跟蹤研發(fā)。
不過相較于ADC發(fā)展近百年，ISAC整個開發(fā)時間太過短暫，率先開展臨床試驗的幾家ISAC企業(yè)全部敗北。
2021年9月13日，Silverback Therapeutics在ESMO會議上公布了其ISAC新藥SBT6050的I/Ib期臨床的中期數(shù)據(jù)。14例可評估患者中，SBT6050的總緩解率ORR僅7%，療效堪憂。消息公布后，Silverback當天股價大跌25%，跌勢難收，公司市值至公司上市以來的最低水平。
作為公司立足的核心技術，SBT6050的失敗造成了整個公司的崩塌。不久后，SBT6050以及另一個ISAC項目SBT6290被終止開發(fā)，Silverback進行運營戰(zhàn)略調整，隨后就是2022年4月的裁員（27%），但這些舉措都未能將公司拉出運營困境，Silverback在2022年7月宣布終止在ISAC上繼續(xù)探索的步伐，剝離所有公司資產。
Silverback作為免疫激動ADC領域的先驅，出師不利后，Bolt緊隨其后同樣表現(xiàn)出慘淡的臨床療效數(shù)據(jù)。2021年12月6日，Bolt Therapeutics也報告了ISAC藥物BDC-1001的慘淡的Ⅰ/Ⅱ期臨床數(shù)據(jù)，在40例可評估患者中，總緩解率ORR僅為2.5%。這一結果難以令投資人滿意，結果公布后，Bolt Therapeutics股價被腰斬，暴跌55.8%。
就整體開發(fā)進度來看，ISAC的開發(fā)處于非常更早期的一個階段，ISAC雖然理念清晰，但在臨床試驗中很難跨過劑量爬坡這一關。而TLRs、STING等激動劑本身開發(fā)常伴有治療窗口窄、全身毒性的問題，在療效提升的同時毒性也將增大，相較于ADC而言，ISAC的治療窗口更難以把控。目前第一梯隊幾家企業(yè)的接連失利也給這類偶聯(lián)組合藥物的開發(fā)蒙上了一層陰影，未來ISAC能否轉化為一種臨床治療手段仍待考察。
站在ADC的肩膀上，新型偶聯(lián)藥物開發(fā)和應用場景被賦予更廣闊的想象空間。嫁接ADC的治療理念雖然簡單，但載荷、連接子，靶向功能分子三者之間的搭配不是簡單的排列組合問題，偶聯(lián)類藥物開發(fā)面對更為復雜的藥理，毒理問題。想要在ADC之上，做出差異化，新一代ADC藥物的開發(fā)需要更多的概念驗證和臨床驗證，探索之路任重而道遠。
