合成生物學(xué)：創(chuàng)新藥之后，醫(yī)藥投資的新寵

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投資人之間私下放松的交談中，一度出現(xiàn)這樣的對話：

“你準(zhǔn)備投生物制藥嗎？”

“不投，除了合成生物學(xué)。”

盡管，當(dāng)年被稱為合成生物第一股的Amyris因Q3季度虧損過億，股價(jià)大跌近一半，無數(shù)投資人被套。但在中國，它依舊是生物制藥領(lǐng)域幾乎是唯一火熱的賽道。

另一位專注創(chuàng)新藥領(lǐng)域的投資人坦言，如何此刻，在他面前有一個(gè)普通的合成生物學(xué)項(xiàng)目，還有另一個(gè)大家公認(rèn)比較不錯(cuò)的創(chuàng)新藥項(xiàng)目。“我會(huì)選后者，但投委會(huì)一半對一半。”他所在的公司，是生物制藥投資領(lǐng)域頭部的幾家公司。

最近的醫(yī)藥行業(yè)論壇上，在“生命科學(xué)領(lǐng)域的前沿進(jìn)展”這個(gè)話題上，很少再能聽到一些療法上的“革命”了。前兩年還算熱的基因、核酸療法，還沒等到在臨床上的更新，就又一次成了“少數(shù)人”的關(guān)注點(diǎn)。

與之相對的是，國內(nèi)分子生物學(xué)領(lǐng)域院士級(jí)別的人才開始在醫(yī)藥領(lǐng)域的前沿創(chuàng)新里頻繁提合成生物學(xué)這條賽道。而另一邊，在創(chuàng)新藥景氣度迎來一個(gè)高低切換周期之后，以藍(lán)晶微生物為代表的投融資Case在這兩年也催使一批看藥的VC開始往這個(gè)新興的賽道偏倚。

于是合成生物學(xué)這門得益于基因編輯和多組學(xué)技術(shù)發(fā)展的學(xué)科，又一次被擺上臺(tái)前。

合成生物學(xué)本質(zhì)是一個(gè)制造業(yè)的技術(shù)革新，和制藥領(lǐng)域交集不多。一方面是用“細(xì)胞工廠”去解決藥物原料領(lǐng)域生產(chǎn)難得問題，比如關(guān)鍵API中間體、特殊結(jié)構(gòu)蛋白、新型藥物載體等；另一方面，是前端設(shè)計(jì)構(gòu)造環(huán)節(jié)涉及到的基因測序和編輯以及DNA合成，和大分子藥物的臨床前開發(fā)有很多交集，相關(guān)的人才和技術(shù)互聯(lián)互通，也是互相挖人的好對象。

雖然兩個(gè)領(lǐng)域并沒有直接的競爭關(guān)系，但當(dāng)生物醫(yī)藥最頂級(jí)的設(shè)計(jì)者和大量的早期資金都從醫(yī)藥轉(zhuǎn)移到前者，只能說在控費(fèi)的大背景下，留給生物醫(yī)藥底層創(chuàng)新的空間實(shí)在有限。

-01-理想VS現(xiàn)實(shí)：合成生物學(xué)的遠(yuǎn)方和險(xiǎn)途

一頭驢，吃進(jìn)去的是草，拉出來的卻是金子。這樣的情況只存在于童話故事里。而給一些細(xì)菌，喂進(jìn)去一些簡單而低廉的原料，最后合成出來高價(jià)值化工&生物原料，再賣成金子。這是合成生物學(xué)目前已經(jīng)完成的成就。

來源：天風(fēng)證券

化工品的價(jià)格是按噸算的，和一瓶動(dòng)輒幾萬元的抗體藥比不了，但化工品的消耗也是按噸算的。量上去了，利潤也相當(dāng)可觀。

比如，凱賽生物的長鏈二元酸和聚酰胺（主要應(yīng)用在各種塑料制品）產(chǎn)品，華恒生物的丙氨酸類產(chǎn)品（食品添加劑、日化、飼料等領(lǐng)域），以及藍(lán)晶微生物的PHA（特殊塑料制品），年收入規(guī)模都在10-50億之間[2]。而海外大廠們，比如Zymergen和Amyris，在食品和農(nóng)業(yè)領(lǐng)域均有不小的建樹。

合成生物學(xué)解決的是“無中生有”的問題。

以葡萄糖等簡單生物質(zhì)原料，利用細(xì)胞工場生產(chǎn)，告別傳統(tǒng)化石原料為主、以及背后生產(chǎn)過程中的高能耗和污染的制造方式。在電力的應(yīng)用之后，過去半個(gè)世紀(jì)里，工業(yè)和信息革命提高的都是效率和管理的問題，并沒有解決制造業(yè)效率的問題。任何一個(gè)工業(yè)化完成的國家，全要素生產(chǎn)率的提升基本難以繼續(xù)。合成生物學(xué)要掀起的就是這樣一個(gè)技術(shù)大停滯之后的制造業(yè)革命。

當(dāng)然，生產(chǎn)方式的顛覆不是一朝一夕能完成的，合成生物學(xué)當(dāng)前的單位生產(chǎn)成本還遠(yuǎn)不及傳統(tǒng)制造業(yè)。但是最近在需求端，有一些推動(dòng)合成生物學(xué)向前發(fā)展的因素，比較典型的，一個(gè)是供應(yīng)鏈安全，另一個(gè)就是環(huán)保。

一方面，綠色經(jīng)濟(jì)是中國乃至全球近十年里的主旋律之一，節(jié)能減碳成了全球范圍類的政治正確，合成生物學(xué)在制造過程中對三廢的處理要求小得多；另一方面，逆全球化之下能源和原材料的保障一下子上升到國家戰(zhàn)略級(jí)別，因此以生物合成為代表的技術(shù)也會(huì)以此為由被寫進(jìn)各種“五年計(jì)劃”里。

而從供給端看，生物學(xué)的蓬勃發(fā)展帶動(dòng)了合成生物學(xué)前端設(shè)計(jì)環(huán)節(jié)成本大幅下降。比如基因測序的成本從十億美元級(jí)別的價(jià)格降到兩位數(shù)，CRISPR技術(shù)的落地帶來基因編輯的成本大幅下降，而DNA合成革命也使得單個(gè)堿基的成本下降了好幾個(gè)數(shù)量級(jí)。

總結(jié)下來，就是大分子藥物景氣度起來后帶動(dòng)分子生物技術(shù)的不斷積累，如今開始溢出到制造業(yè)。

不過，這種“設(shè)計(jì)環(huán)節(jié)”的成本下降，目前也只是讓原來的“細(xì)胞合成萬物”從“停留在理論層面”變得“可以實(shí)操”，但是離“隨心所欲的應(yīng)用”還離著十萬八千里，如何構(gòu)建一套功能表征明確的高效表達(dá)系統(tǒng)，也就是業(yè)內(nèi)人常說的“好的菌株”，這是推動(dòng)合成生物學(xué)發(fā)展的關(guān)鍵要素。

合成生物學(xué)主要利用細(xì)菌（大腸桿菌、酵母菌等常用表達(dá)菌種）作為“細(xì)胞工廠”的主體，然而，這些細(xì)菌的自然代謝途徑往往不能滿足工業(yè)生產(chǎn)的需求，因此需要對代謝途徑進(jìn)行重構(gòu)，以增加產(chǎn)量、提高產(chǎn)品質(zhì)量、減少有害物質(zhì)等。

但是，把一個(gè)天然的代謝路徑改成人工的，就好比在一枚細(xì)菌體內(nèi)去重新組建一套工廠。

首先，這個(gè)過程包括許多相互作用的化學(xué)反應(yīng)和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程。為了優(yōu)化代謝途徑，需要對代謝途徑的結(jié)構(gòu)和動(dòng)態(tài)行為進(jìn)行數(shù)據(jù)化，反饋到實(shí)際就是各種組學(xué)（基因/蛋白/代謝等）的問題。其次，代謝途徑的重構(gòu)需要針對具體的化合物和生產(chǎn)環(huán)境進(jìn)行設(shè)計(jì)，需要考慮到代謝途徑的穩(wěn)定性、平衡性、廢物處理等因素。最后，代謝途徑的重構(gòu)需要避免不必要的副作用，例如毒性、細(xì)胞生長受到抑制等。

來源：天風(fēng)證券

這個(gè)階段需要在不斷的試錯(cuò)中，尋找到最優(yōu)的代謝途徑設(shè)計(jì)方案，并不斷地調(diào)整和優(yōu)化，以達(dá)到預(yù)期的生產(chǎn)目標(biāo)。

有沒有代謝路徑的重建，這也是鑒別到底是不是合成生物學(xué)的最底層因素。

細(xì)胞的底層重建門檻高，但制造業(yè)的門檻不高。于是，國內(nèi)不少化工類公司，因?yàn)樯婕暗桨l(fā)酵培養(yǎng)，就能蹭上“合成生物學(xué)”的概念，然后在一二級(jí)市場享受這個(gè)賽道景氣度帶來的高估值。

合成生物學(xué)，重點(diǎn)在于利用生物技術(shù)去合成，而非一個(gè)“合成”公司去蹭“生物”概念，這種高門檻也決定了這個(gè)領(lǐng)域真正的競爭不會(huì)太大。而在資本的熱浪吹過之后，合成生物學(xué)的相關(guān)公司如何能突破前端構(gòu)造的難點(diǎn)，是這個(gè)領(lǐng)域能夠繼續(xù)向前的唯一要義。

-02-數(shù)據(jù)化、選品、人才：合成生物學(xué)的三重門

一個(gè)經(jīng)過工程化改造細(xì)胞（細(xì)菌），在吸收一些養(yǎng)分后，在其體內(nèi)通過一二三四個(gè)元件的處理，在經(jīng)過abcd等步驟，最后分泌出一種想要的化合物，然后分離純化，最終得到人們想要的產(chǎn)品。這個(gè)過程是在一顆納米級(jí)別的細(xì)胞里面進(jìn)行的，無法用手動(dòng)操作，無法用眼睛看到，這個(gè)過程離不開儀器的表征，因此，合成生物學(xué)需要應(yīng)用，離不開一個(gè)概念，就是數(shù)據(jù)化。

其實(shí)，生物醫(yī)療問題的本質(zhì)都是數(shù)據(jù)[1]：基因/蛋白的測量、信號(hào)通路和調(diào)控機(jī)制的研究、靶點(diǎn)間的相互作用、各種細(xì)胞器級(jí)別元件的工藝參數(shù)、最終臨床表現(xiàn)（藥效、安全性）……

這也是合成生物學(xué)和AI制藥有著很多交集的原因。

如果整個(gè)生物系統(tǒng)全部能數(shù)據(jù)化，那人類離上帝也就不遠(yuǎn)了，目前的技術(shù)局限性決定了我們離這一步還很遠(yuǎn)很遠(yuǎn)。但在其中找到一條可以規(guī)模化復(fù)制的生物表達(dá)路徑，是各類組學(xué)和生物技術(shù)發(fā)展到現(xiàn)階段已經(jīng)可以完成的目標(biāo)。

數(shù)據(jù)化是一個(gè)工具，目的是為了更好的去找到一個(gè)好的合成路徑，也就是好的種子（菌株）。目前人類對于細(xì)胞層面的認(rèn)識(shí)還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠，這是限制這門學(xué)科發(fā)展的一大原因之一。

而正因?yàn)榍捌诘南到y(tǒng)構(gòu)建過程過程復(fù)雜而成本高，也給后端的應(yīng)用層面提出一個(gè)難題，就是如何選品。這個(gè)倒和創(chuàng)新藥開發(fā)的邏輯類似：臨床前和臨床的環(huán)節(jié)加起來花費(fèi)超過10億，時(shí)間接近十年，最后做出來的藥是一個(gè)慢病領(lǐng)域的被淘汰的治療方式，這是所有人都不愿意看到的。

合成生物學(xué)的選品也是一樣，是聚焦于大的化學(xué)單品，在生產(chǎn)成本上下功夫，走規(guī)模效應(yīng)；還是瞄準(zhǔn)成本高的小眾精細(xì)化學(xué)品，走利基市場；或者更極端，解決一些高附加產(chǎn)品的生產(chǎn)成本問題（比如高純度玻尿酸、特殊藥品中間體）。不同類的產(chǎn)品對前期系統(tǒng)構(gòu)建的要求是一樣的，而合成生物學(xué)的鏈條很長，一些高附加值產(chǎn)品對后續(xù)的分離純化要求高。但無論如何，如果一開始定下來的目標(biāo)和市場要求或者公司戰(zhàn)略相違背，前期所有涉及系統(tǒng)構(gòu)建的工作直接歸零。

這個(gè)過程比藥品開發(fā)要更殘酷。

圖片：目前商業(yè)化的合成生物學(xué)產(chǎn)品

來源：峰瑞資本，創(chuàng)業(yè)邦

這也衍生出合成生物學(xué)的另外一個(gè)戰(zhàn)略選擇，就是到底該做一家聚焦于最終商品的產(chǎn)品類公司，還是回歸合成生物技術(shù)本身，成為一家主攻高效細(xì)胞表達(dá)構(gòu)建的技術(shù)平臺(tái)公司。目前，這兩類均有代表性公司成功走向市場。比如Zymergen（產(chǎn)品）和Ginkgo（平臺(tái)），國內(nèi)的合成生物學(xué)公司主要為產(chǎn)品類。

最后，合成生物學(xué)作為一門生物和化工產(chǎn)業(yè)交叉學(xué)科，除了技術(shù)和經(jīng)營上的難題之外，還有一個(gè)亟待解決的問題就是人才。

做前端系統(tǒng)構(gòu)建的人需要理解后端化工生產(chǎn)中的各種工藝上的需求，而后端的生產(chǎn)都是基于細(xì)胞表達(dá)，操作中基本都離不開生物技術(shù)。即使是前端，又能分出生信和分子生物學(xué)等多門學(xué)科，但大家都是在一個(gè)體系里做事，這對相關(guān)人員的技術(shù)要求和溝通都有極高的要求，更是對管理者的協(xié)調(diào)的一個(gè)極大難題。

而目前，國內(nèi)又缺乏這種基礎(chǔ)理論x工藝應(yīng)用等多學(xué)科培養(yǎng)體系，基本靠內(nèi)部訓(xùn)練。這給合成生物學(xué)公司的運(yùn)營提出極高的要求。所以很多類似的公司內(nèi)部都喜歡提的一個(gè)人才培養(yǎng)概念就是“持續(xù)進(jìn)化”。

相比于醫(yī)藥，合成生物學(xué)整體上還算是一個(gè)很新的概念，目前從技術(shù)到應(yīng)用，都是停留在探索階段。這注定了這場狂歡只能是VC們?nèi)⑴c（當(dāng)下幾個(gè)A股上市公司多以蹭概念為主），但資本如果對這個(gè)概念感興趣又不想陪具體創(chuàng)業(yè)公司跑過驗(yàn)證階段，也可以以一些其他方式參與進(jìn)去。

-03-概念未至，產(chǎn)業(yè)鏈先行

合成生物學(xué)的下游主要涉及化工領(lǐng)域，中國算得上是化工領(lǐng)域全球數(shù)一數(shù)二的大國，成熟的業(yè)態(tài)之下并沒有想陪跑的資本太多發(fā)揮的空間，未來可能在合成生物學(xué)技術(shù)突破之下帶來一個(gè)整體天花板的提升。

而上游涉及到的基因編輯、DNA測序、生物信息學(xué)以及測序等領(lǐng)域，比如Illumina、華大基因等，合成生物學(xué)的發(fā)展離不開這類開發(fā)使能技術(shù)公司的革新。這些公司已經(jīng)在制藥領(lǐng)域里取得長足發(fā)展，合成生物學(xué)是一個(gè)新的應(yīng)用場景。

當(dāng)然，還有一類業(yè)態(tài)就是以培養(yǎng)基、生物反應(yīng)器、通用科研試劑為代表的“賣水型”公司。賣水型公司都是固定收某個(gè)相關(guān)行業(yè)的“稅”，該行業(yè)市場規(guī)模越大，這種“稅”越高，而新增一個(gè)行業(yè)，對于賣水型公司就是新增一個(gè)“稅種”。

一項(xiàng)技術(shù)的發(fā)展背后是整條供應(yīng)鏈的全面完善，絕非一兩家公司單打獨(dú)斗。而無論是技術(shù)還是背后的產(chǎn)業(yè)鏈，都需要密集的資本投入。人工智能是這樣，創(chuàng)新藥是這樣，合成生物學(xué)也是這樣。

回到合成生物學(xué)和制藥行業(yè)的競合關(guān)系上，大分子藥物的蓬勃發(fā)展帶動(dòng)了基因/蛋白/代謝組學(xué)的崛起，后者的技術(shù)革新帶動(dòng)了新型制造業(yè)的革命。長期看，合成生物學(xué)在應(yīng)用端的落地會(huì)帶來生信和分子生物學(xué)領(lǐng)域的提速，未來或許能反哺細(xì)胞層面的新的藥物開發(fā)。

但短期看，無論如何，在資本、人才以及監(jiān)管上，或多或少對中國剛剛成長起來還沒站穩(wěn)的創(chuàng)新藥行業(yè)的一種擠兌。

參考文獻(xiàn)：

1、合成生物學(xué)未來十年的中國機(jī)會(huì)，峰瑞資本

2、合成生物學(xué)——未來已來，開啟“造物”時(shí)代

3、2022年中國合成生物學(xué)產(chǎn)業(yè)發(fā)展研究報(bào)告