以下文章來源于：深藍觀
2023年2月，恒瑞子公司luzsana日本地區(qū)臨床研發(fā)總經(jīng)理Kiyoshi hashigami 發(fā)文告別Luzsana。
還記得去年5月，恒瑞野心勃勃地推出全球化子公司Luzsana，被視作出海大動作。luzsana的高管也都很有來頭，美國、歐洲、澳洲、日本地區(qū)都有外籍高管坐鎮(zhèn)。然而短短三個月后，開始陸續(xù)有外籍中高層從Luzsana離職，包括恒瑞美國/歐洲首席執(zhí)行官Scott Filosi，恒瑞美國/歐洲首席醫(yī)學(xué)官Joseph E. Eid。離職的外籍員工最短的入職不過5個月，Luzsana成為他們漫長而輝煌的職業(yè)生涯中最短暫的一段經(jīng)歷。
不只是恒瑞，另外一家被稱為“四小龍”之一的中國創(chuàng)新藥企，即使海外臨床團隊還未裁員，但也面臨“海外高管又貴，項目推進又慢”的難題。
外籍高管離職的可能的原因有很多，Luzsana是由中國傳統(tǒng)藥企創(chuàng)辦，海外基因缺乏，恒瑞方與子公司外籍員工之間的溝通磨合是個問題。外籍員工的收入高于本土，前期的投入產(chǎn)出比不會太漂亮。
此外，中國的醫(yī)生很多時候會在醫(yī)院/協(xié)會/科技項目/地方政府等因素的要求下，參與到某個重大創(chuàng)新藥項目臨床開發(fā)中去，而中國的藥去美國等海外地區(qū)做臨床，沒有這層“關(guān)系”，他們就是純粹的看數(shù)據(jù)，以及藥企投入多少。
無論如何，高管團隊持續(xù)失血，都存在臨床交接的成本，意味著臨床進展將拖慢。對于和時間賽跑的創(chuàng)新藥企，這將是雪上加霜。
去年中報電話會上，恒瑞曾表示吡咯替尼海外臨床暫停，恒瑞給出的原因是來自第一三共8201的競爭壓力太大，但深究下去，或許也和海外臨床費用太高有關(guān)。一位知情人士也表示，Luzsana海外臨床研發(fā)沒有完全停止，但暫停了一些項目。其中，恒瑞最受關(guān)注的醫(yī)藥“雙艾”方案在去年5月國際多中心III期臨床達主要終點，但快一年了，直到如今也沒有進一步的消息。
臨床不順利與團隊離職的因果關(guān)系不明，還有一種說法是因為海外PI對me too類藥物不感興趣。PI是臨床中非常重要的角色，相比亞洲，歐美地區(qū)PI在各領(lǐng)域的影響力更大。
當(dāng)初國內(nèi)藥企野心勃勃的自主出海，如今一路磕磕碰碰。老大哥恒瑞尚且如此，之后再有藥企想自主出海，很可能望而卻步。借力出海也沒有那么容易，在所有創(chuàng)新藥出海的故事里，藥企都要用時間和金錢“交學(xué)費”。
殘酷的現(xiàn)實仿佛在逼問創(chuàng)新藥企，還要不要出海？如何出海？
-01-當(dāng)出海成為必選項
70億的市場一定比14億的市場大，這是所有行業(yè)的人時候都會去講的一句話。
醫(yī)藥行業(yè)這兩年聊出海聊得格外多，一方面是支付端改革帶來藥企“躺著賺錢”的情況逐漸消失，加上未盈利企業(yè)上市的窗口收縮，資本望而卻步，這也給市場規(guī)模帶來了壓縮。因此，變相倒逼資本對雙創(chuàng)項目做出更挑剔的投票；另一方面，當(dāng)下藥品的質(zhì)量背書的的確確仍然是以美國FDA為權(quán)威，中國的藥品要拉到其他五大洲賣，得到美國FDA的認同，這是必經(jīng)之路。
所以，其實在“國際化”這個詞的出現(xiàn)頻率還沒那么高時、在“全球化的Biotech”這個概念還沒被大部分提的時候，國內(nèi)一些看的遠的制藥公司們都在嘗試著做這件事。
比如早在2011年，和黃醫(yī)藥就旗下兩款小分子抑制劑（賽沃替尼和呋喹替尼），前后分別和阿斯利康和禮來達成合作，首付款加起來也超過一億美金，這要知道當(dāng)時國內(nèi)藥企的營收規(guī)模大部分還都不到兩位數(shù)，還是以人民幣計價。
2013年的百濟，當(dāng)時誰也沒有想到數(shù)年之后，它會是“三地上市，融資百億”神話的主角。它找到了阿斯利康，準備用一款RAF抑制劑和一款Parp去向這家當(dāng)紅MNC大廠換一些現(xiàn)金，來度過當(dāng)時還比較寒冷的融資環(huán)境。但后來接手的卻是默克——阿斯利康當(dāng)時并沒有看上這家中國剛起步不久的Biotech，后面找了默沙東合作Parp。
再之后，這種國際化的BD交易就更多了：恒瑞的PD-1授權(quán)給Incyte（雖然后面被退回），康方的CTLA-4賣給默沙東，信達跟禮來全面合作大分子腫瘤藥......
這些都是國內(nèi)藥廠早期做的一些嘗試。而隨著各種華人XX協(xié)會、校友圈子、區(qū)域聯(lián)盟等社群的普及和壯大，從供給端給中國的生物創(chuàng)新藥出海提供了越來越多的場景和機會。也是在這之后，每年去有影響力的國際會議ASCO（美國腫瘤年會）和JPM（摩根大通醫(yī)療年會）上露露臉，成了國內(nèi)稍微有實（yu）力（suan）公司的標配。
2020年后，以加科思、百濟和天境為代表的和海外藥企的三份大單，把這種授權(quán)合作的出海方式推向了高潮，不僅帶來景氣度上的高升，也算是給國內(nèi)做創(chuàng)新藥的公司打了一個樣：什么樣的產(chǎn)品，找什么樣的公司，談了什么樣的條件，才是標標準準的“國際化”。
這種熱潮也使得制藥行業(yè)里的BD成為比CMO更炙手可熱的職位，因為在當(dāng)下本土市場容量天花板有限、但短期海外銷售難以成型之下，license out成為許多藥企NO.1的選擇。
但在當(dāng)下這個時間節(jié)點，出海遠遠不是一紙交易這么簡單。
-02-新時代，新要求
首先是大洋彼岸監(jiān)管要求的變化。
2018年7月FDA腫瘤學(xué)卓越中心（OCE）主任理查德·帕茲杜爾（Richard Pazdur）受邀來到上海張江交流訪問，受到一眾科學(xué)家和生物藥創(chuàng)業(yè)公司熱情歡迎和接待。回國后的老帕第二年在AACR（美國癌癥研究協(xié)會年會）上高調(diào)表示：美國歡迎中國的PD-1，哪怕僅僅只有中國本土的臨床數(shù)據(jù)。這位FDA審批改革的風(fēng)向標的話語直接加速了國內(nèi)四大PD-1公司的海外申報進度。
但這份熱情持續(xù)了不到三年，老帕的態(tài)度就發(fā)生180度大轉(zhuǎn)彎，直言新時期下，“僅靠一個國家的臨床數(shù)據(jù)”和美國要求的患者多樣性原則相違背。然后很快就有了信達的ODAC（腫瘤藥物咨詢委員會）會議。后面，東西要拿到FDA注冊，全球多中心臨床成了標配。
而另一邊，MNC（國際大藥企）眼光不比監(jiān)管端標準低多少，也逐漸看重MRCT（全球多中心臨床）的數(shù)據(jù)。
徐諾藥業(yè)董事長兼首席執(zhí)行官徐英霖曾公開透露，徐諾在和一些海外藥企談授權(quán)轉(zhuǎn)讓時，對方都希望看到在III期臨床里有當(dāng)?shù)厝朔N的患者數(shù)據(jù)。一旦揭盲，雙方就可以進入到下一步的談判。在此之前的所有合作僅停留在數(shù)據(jù)交換的階段。
如果以NDA和BLA獲得FDA批準作為出海成功標志的話，目前國內(nèi)出海成功的藥企，都有海外基因。
百濟神州和傳奇生物的主營主體在美國，上市地點也在美國，一定程度上類同于一個美國的公司。
去年獲FDA批準上市的本維莫德，是由國內(nèi)企業(yè)天濟醫(yī)藥研發(fā)，具有自主知識產(chǎn)權(quán)的First-in-Class。但繼續(xù)追溯歷史，天濟醫(yī)藥創(chuàng)始人陳庚輝最初在海外就開始研究本維莫德，歸國后將研究成果帶回，繼續(xù)研制。
他們一開始走的就是國際化路線，體現(xiàn)在團隊上。
純本土藥企出?；蛟S雇得起外籍高管，但不一定用得動，因為未必能做到（加班）文化上的契合。依賴外包可能更糟糕，90%的CEO都對CRO有所不滿。結(jié)果反倒是很多CRO和藥企回過頭培養(yǎng)本土的人才，再將他們輸送到海外研發(fā)中心。
預(yù)算（錢）的問題也繞不開。
在美國，基本在一位臨床腫瘤患者身上，需要花費16萬美元左右。徐諾藥業(yè)一度低估了預(yù)算，認為美國和歐洲是中國的1.5倍，后來到了操作層面發(fā)現(xiàn)費用是不夠的可能是本土的2-4倍。
這背后有兩層原因。一個最最直觀的是中美人均GDP的差距，美元計價下，海外臨床無論是涉及到的物料還是人工成本都要比國內(nèi)高一個層級。另外，美國的生物醫(yī)藥行業(yè)，相比全球醫(yī)藥平均水平又是一個更高的倍數(shù)，美國醫(yī)療GDP占比高達17%，這是其創(chuàng)新藥&醫(yī)療服務(wù)高定價的本質(zhì)。
本身物價水平高，疊加上醫(yī)藥行業(yè)高上加高，二階乘數(shù)之下，整個大健康行業(yè)里的任何一個需要花錢的環(huán)節(jié)，都要高出國內(nèi)一個數(shù)量級。
資本的寒冬下，企業(yè)需要精打細算，思考哪個地方效率高、資源充分，哪個地區(qū)反映這個藥物的特點。比如從一家藥企的角度，創(chuàng)始人認為與其花10萬美元一個人在澳大利亞做臨床，還不如扎扎實實花16萬美元在美國做好數(shù)據(jù)，減少FDA的質(zhì)疑。
追根溯源，又回到了臨床需求的問題上。
在未被滿足的疾病領(lǐng)域，F(xiàn)DA鼓勵療效確切且突出的藥物通過加速通道上市，但也希望盡快提供驗證性臨床結(jié)果。這個時候即使用中國患者數(shù)據(jù)，F(xiàn)DA也會用歡迎的態(tài)度。
在已有供給的疾病領(lǐng)域，F(xiàn)DA更希望看到后續(xù)新藥的驗證性臨床結(jié)果，尤其偏好于MRCT（國際多中心臨床）、 頭對頭（對照同類藥物或標準治療方案）、優(yōu)效性設(shè)計。
臨床數(shù)據(jù)是最終的評價標準，而它又是現(xiàn)在這個階段去向資本市場要錢的唯一籌碼。
因此，回到企業(yè)要不要出海這個問題上，或許最終還得要研究和開發(fā)部門來回答。
