以下文章來源于:氨基觀察,文/方濤之
在美股,空頭向來是上市公司忌憚的對象。
經(jīng)過長時間的深入調(diào)研,一旦空頭機構(gòu)認為掌握了能夠?qū)δ臣夜驹斐蓪嵸|(zhì)性打擊的證據(jù)之后,一場血腥的圍獵就開始了。
空倉籌碼準備就緒之后,空頭便發(fā)起猛烈的攻擊,從發(fā)布做空報告,到利用一切可以利用的手段向媒體、輿論大肆渲染危機,一氣呵成。
沒辦法,被盯上的公司跌得越多,空頭賺得也就越多,這是他們的盈利模式。
當然,被空頭做空,并不意味著企業(yè)一定有問題。做空的江湖亦正亦邪,善惡難辨,但凡蹚進做空這潭渾水的,更多的是圍繞著“利益”的較量。
這一點,在美國上市的互聯(lián)網(wǎng)公司早已習以為常。過去,包括愛奇藝、360、阿里巴巴在內(nèi)的多家公司都遭遇過空頭們的狙擊。
但對于中國創(chuàng)新藥企來說,“被做空”似乎還是一件較為陌生的事情,因為大部分國內(nèi)藥企都還很年輕,沒有遭受過資本市場的毒打。
不過,這并不代表以后不會遇到。
在資本市場,空頭們的做空范圍,包括任何一家公司,自然也包括藥企。越來越多的中國創(chuàng)新藥企走向海外,對陣空頭或許也是將來的必修課。
正所謂,知己知彼百戰(zhàn)不殆,通過復盤空頭對美國Biotech的狙擊,國內(nèi)藥企或許能夠提前做好防御戰(zhàn)。
日前,Scorpion Capital對Harmony的圍獵,就是一個活生生的例子。
/ 01 /
渾水摸魚:直擊黑歷史
做空報告并不一定是既定事實,但只要能夠起到渾水摸魚的作用就足夠了。在圍獵Harmony的過程中,Scorpion Capital率先使出了“渾水摸魚”這一招。
Wakix是Harmony公司目前唯一一款商業(yè)化藥物,于2019年8月獲FDA批準上市,用于治療成年發(fā)作性睡病患者白天過度嗜睡(EDS)。上市后銷售情況不錯,直接帶動Harmony的銷售額收入從2021年的3.05億美元上升至2022年的4.38億美元。
或許正是其銷售表現(xiàn),引起了Scorpion Capital的注意。Scorpion Capital對Wakix提出了質(zhì)疑:
為什么大藥廠看好做不好的藥,小biotech卻搞定了?
原來,Wakix身處的組胺受體家族,有著不能磨滅的黑歷史,尤其是抗組胺藥物特非那定。
1985年,特非那定獲批上市且頗受歡迎,1996年銷售額超過4億美元。然而,后來市場發(fā)現(xiàn),它與其他藥品聯(lián)用,可能導致危及生命的心律失常。
最終,1997年,特非那定于在美國撤市。這也成為一起影響頗為深遠的藥物不良反應事件。
在Scorpion Capital看來,Wakix與特非那定共性太多,很可能重蹈不良事件的覆轍。
在過去的40多年里,圍繞著H3受體拮抗劑進行開發(fā)的藥企不計其數(shù),包括強生、雅培、GSK等大藥企,然而它們的藥物研發(fā)都失敗了。
Scorpion Capital對這些大藥企的研發(fā)人員進行了采訪,受訪者表示抗組胺藥物研發(fā)失敗的原因在于,H3拮抗劑在臨床試驗中存在心臟毒性和其他的致命缺陷。
也正因此,在Scorpion Capital看來,大藥企都搞不定的研發(fā)問題,你區(qū)區(qū)一家Biotech又是怎么搞定的?
在釋放第一個煙霧彈的同時,Scorpion Capital又釋放了能夠讓人聯(lián)想到負面因素的信息:Harmony公司創(chuàng)始人Jeff Aronin的黑歷史。
Jeff Aronin曾經(jīng)在Marathon公司擔任CEO。當時,Jeff Aronin干過一件蠢事:
把一種老藥,重新包裝成了價值高達89000美元的新藥,這一行為當時也受到了猛烈抨擊。
Jeff Aronin如今仍然在Harmony公司任職,聯(lián)想到他此前的經(jīng)歷,再加上Wakix成功背后的不可思議,很顯然容易讓人聯(lián)想到:
Wakix似乎真的有問題。
/ 02 /
釜底抽薪:藥物作用機制不明確
當然,這些黑料并不是實錘。Wakix是否存在問題,仁者見仁、智者見智。在這種情況下,如何繼續(xù)讓市場對Wakix真正產(chǎn)生懷疑是重中之重。
對此,Scorpion Capital祭出釜底抽薪的一招:Wakix的機制有問題。
在Scorpion Capital看來,Wakix從最基本的作用機制方面就出了差錯。
在機制方面,Harmony公司表示,組胺作為一種神經(jīng)遞質(zhì)發(fā)揮作用,抗組胺藥物會導致嗜睡,所以Wakix的作用機制是增加組胺水平的,使得患者處于興奮狀態(tài)。
但Harmony公司并沒有任何證據(jù)表明,Wakix能夠增加組胺,在FDA審查文件中同樣沒有提到這一點。
退一步來說,即便Wakix真的能增加組胺水平,也并不意味著它能對抗嗜睡。
目前,學術(shù)界對于組胺水平與發(fā)作性睡病、猝倒癥或嗜睡之間是否有聯(lián)系并無定論。事實上,Wakix的原研公司Bioprojet曾經(jīng)發(fā)表過一項研究,否定了上述機制。
此外,Scorpion Capital對于Wakix的藥代動力學特征也有質(zhì)疑,在Scorpion Capital看來,Wakix的生物利用度低,血腦穿透能力也弱。
生物利用度是指進入血液活性藥物的百分比,沒有生物利用度,藥物就無法發(fā)揮治療作用。
Wakix受到CYP3A4酶(藥物代謝最重要的酶之一)的首過代謝,這意味著大部分藥物在進入全身循環(huán)之前在肝臟和腸道的代謝中丟失,能夠真正達到大腦的藥物量屈指可數(shù)。
血腦屏障則是中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物傳遞的一個主要障礙,許多大藥企都沒能克服。
Scorpion Capital表示,Wakix的數(shù)據(jù)看起來存在問題,隨著藥物劑量的降低,大腦和血漿藥物濃度反而更高,這證明Wakix的臨床數(shù)據(jù)存在問題。
種種猜測,都指向一點:
Wakix的成功是一個謎。
/ 03 /
趁火打劫:提出存在疑點的安全性數(shù)據(jù)
就在大家意識開始松動的節(jié)點,Scorpion Capital開始“趁火打劫”,提出了第二個對于Wakix的質(zhì)疑“安全問題”,希望讓“Wakix有貓膩”的觀點深入人心。
原來,在Wakix研發(fā)期間,出現(xiàn)了13例患者死亡事件。
令人震驚的兩點在于,這些死亡事件都只發(fā)生在實驗組,而沒有發(fā)生在對照組;且這已經(jīng)是在Harmony公司挑選了心血管、肝腎功能比較好的患者。
Scorpion Capital表示,Harmony公司提交給FDA的心臟安全數(shù)據(jù)是假的,嚴重低估了QT間期延長和心血管危險的發(fā)生風險。要知道,心電圖QT間期延長,往往與意外猝死相關(guān)聯(lián)。
除了心臟毒性,Wakix對肝臟也有影響。在臨床試驗中,8名兒童中的1名出現(xiàn)了肝轉(zhuǎn)氨酶升高的情況。
不僅如此,Scorpion Capital還表示,Harmony公司掩蓋了Wakix造成的嗜酸性粒細胞增多綜合征。這一綜合征,可能會導致患者出現(xiàn)不可逆的、危及生命的器官損傷。
Scorpion Capital在對13名患者死亡的研究中發(fā)現(xiàn),其中很大一部分患者出現(xiàn)了與嗜酸性粒細胞增多綜合征一致的心肺癥狀。
此外,在FDA的不良事件報告系統(tǒng)中,也顯示出這款藥物可能存在的安全性問題。
盡管Wakix實際使用患者并不多,但截至2022年12月31日,已經(jīng)有612例患者報告了不良事件,其中大量涉及心臟停搏、心肌梗死、意識喪失等不良事件。
總而言之,Scorpion Capital通過種種不良安全數(shù)據(jù)指向一點:
Wakix存在嚴重的問題。
/ 04 /
拋磚引玉:臨床試驗漏洞百出
那么,既然問題重重,Wakix又是怎么過FDA一關(guān)的呢?Scorpion Capital認為,Wakix的臨床實驗有問題。
Scorpion Capital用“拋磚引玉”的手段:
針對臨床實驗提出了諸多問題,并通過采訪等形式,“坐實”了這些問題的存在。
Harmony公司的臨床試驗,在Scorpion Capital看來漏洞百出。
Scorpion Capital總結(jié)了一下,在Wakix所進行的臨床試驗中有問題的點多達16個,涉及到統(tǒng)計問題、臨床終點選擇問題、對照組選擇問題等等。
我們挑其中比較重點兩條來說一下。首先,臨床試驗進行的時間太短,對于Wakix的評估時間僅有8周。要知道嗜睡癥是一種終身疾病, 8周的短時間觀察很難說明問題。
其次,臨床試驗終點選擇不合理。在臨床試驗中,選擇的主要終點是治療8周后,ESS評分的變化。而ESS評分是1990年一位私人醫(yī)生自己撰寫的量表。哈佛醫(yī)學院的《臨床睡眠醫(yī)學雜志》的主編就曾經(jīng)抨擊這份量表準確性存疑,并表示這份量表被濫用了。
為了進一步證明Wakix臨床試驗存在的問題,Scorpion Capital還采訪了Harmony公司的自己人--前高管和醫(yī)療顧問,這些前雇員表示,連他們自己也對Wakix的臨床數(shù)據(jù)感到擔憂。
除了“diss”harmony這家公司外,Scorpion Capital還順便“diss”了一把FDA。
Scorpion Capital表示,就是因為FDA對于罕見病的臨床數(shù)據(jù)要求太低,才導致這款藥物能通過存在瑕疵的臨床試驗獲得加速批準獲批上市。
把FDA拉入局中,Scorpion Capital顯然希望把事情搞大。
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借刀殺人:醫(yī)生評價不佳
事已至此,Scorpion Capital的招數(shù),還未出盡。熟悉藥物本身的,除了藥企,就是醫(yī)生群體。要想策反藥企人員并不容易,但醫(yī)生群體顯然是可以考慮的對象。
于是,Scorpion Capital使出了“借刀殺人”。
Scorpion Capital對16位醫(yī)生就Wakix進行了深入采訪。采訪結(jié)果表明,16位醫(yī)生對harmony的評價較為負面,可以概括為三個點:
藥物無效、停藥率高、不再增長。
首先,大多數(shù)受訪醫(yī)生都不認為 Wakix有什么效果,基本上每個受訪醫(yī)生只把Wakix作為三線或四線治療藥物。
其次,受訪醫(yī)生表示由于療效一般且副作用較大,臨患者停藥率在30-100%。
最后,嗜睡癥的市場已經(jīng)趨近于飽和,Wakix使用量將在 2022年達到峰值,受訪醫(yī)生表示在過去的6個月,新患者數(shù)量已經(jīng)開始急劇下降。
在這種情況下,Wakix唯一的賣點,是它不屬于管控的藥物。在同一適應癥中,其他獲批的藥物還有xyrem 和 FT218,這兩種藥物都是羥丁酸鈉,屬于被管制藥物。Wakix因為不受管制,所以更容易開出來。
總而言之,Scorpion Capital的觀點就是:
Wakix的問題實在是太多了。
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關(guān)門捉賊:不合規(guī)的藥物銷售
種種質(zhì)疑,已經(jīng)打得Wakix懷疑人生。最后,Scorpion Capital使出了關(guān)門捉賊的一招:
Wakix賣得好,是因為Harmony提成給的高。
由于嗜睡癥是一種罕見疾病,在美國人口中的發(fā)生率不到0.04%,猝倒癥更為罕見發(fā)生率僅為0.005%,所以為了拓展更大的市場,Harmony公司鼓勵醫(yī)生超適應癥開具藥物。
Scorpion Capital采訪的一位前銷售經(jīng)理表示,Wakix超適應癥銷售比例超過40%。那么,為什么能夠超適應癥適用呢?
Scorpion Capital認為,是因為Harmony公司回扣給的足夠高。
通過調(diào)查,Scorpion Capital還發(fā)現(xiàn),Wakix藥物的銷售僅僅依賴少數(shù)幾個醫(yī)生,這些醫(yī)生通過演講獲得報酬。而這些醫(yī)生通常都是一些私人執(zhí)業(yè)醫(yī)生,有名望的醫(yī)生則很少碰這些藥物。
接受Scorpion Capital采訪的Harmony公司前員工表示,這其實就是赤裸裸的給醫(yī)生回扣。
Scorpion Capital則表示,這種給回扣式的藥物銷售不會持久。在一個已經(jīng)飽和的小市場,隨著新患者的耗盡,Wakix的銷售最終將會陷入困難之中。
在Scorpion Capital眼中,Wakix的前景已經(jīng)極為暗淡。
/ 07 /
總結(jié)
Scorpion Capital突如其來的一棒,也的確對Harmony造成了真實傷害。3月28日,Harmony股價一日之內(nèi)暴跌25%,市值蒸發(fā)了6億多美元。
當然,面對空頭的指控,Harmony并沒有坐以待斃,而是選擇用實際行動,對抗空頭。
3月29日,Harmony宣布加快完成試驗,評估Wakix在成人特發(fā)性嗜睡癥患者中的安全性和有效性。公司預計將在2023年第四季度獲得Wakix三期臨床的頂線數(shù)據(jù)。
屆時,空頭的指證究竟是空穴來風還是一記實錘,將會得到最終答案。
回到國內(nèi)來說,創(chuàng)新藥企上市是必然,未來這或許也將帶來更大的挑戰(zhàn)。
這要求國內(nèi)藥企的一言一行要更加符合國際規(guī)則。任何本土式的不規(guī)范做法,都可能給空頭提供可趁之機,給藥企帶來巨大的打擊。
對陣空頭必將是一場實力與智力的雙重較量,所有未雨綢繆都至關(guān)重要。