Biotech 3.0:中國創(chuàng)新藥迎來拐點(diǎn)

過去很長一段時間里,國內(nèi)創(chuàng)新藥投資經(jīng)常會面臨一個窘狀:別人都沒做過的,投資人會質(zhì)疑為什么你能做出來?而別人做過的,他們又會來問,競爭這么激烈,憑啥你能跑出來?

對于前者,以明生物創(chuàng)始人、首席執(zhí)行官兼董事長廖曉伶博士頗有感觸:前些年被投資人拒絕,理由是:“你們做的靶點(diǎn)太新了,我們不敢投”。

而如今內(nèi)卷之風(fēng)刮了一遍又一遍,與其在一個紅海里繼續(xù)堵一家能在激烈競爭的環(huán)境里跑出來的項(xiàng)目,基金總體來說更愿意去找一些風(fēng)險相對比較高一些的靶點(diǎn)。一些國資背景投資機(jī)構(gòu)即使相對求穩(wěn),考慮的也是有望跑到同類前三的標(biāo)的。他們覺得,在當(dāng)下支付環(huán)境之下,這種勝率還會高點(diǎn)。

”沒有風(fēng)險的靶點(diǎn)已經(jīng)沒得投了,投同靶點(diǎn)里的第20、30名嗎?這是沒有意義的。與其做一個沒有意義的事情,還不如做一個雖然有風(fēng)險,但是有高回報(bào)的事情?!皣秳?chuàng)業(yè)投資總監(jiān)鐘靖博士這樣談到。

一場資本寒冬,讓國內(nèi)投資機(jī)構(gòu)對biotech創(chuàng)新能力的要求達(dá)到了一個空前的水平。這些具有FIC和BIC潛質(zhì)的藥企,被煞有介事的人取了一個比較有范兒的名字:叫做“Biotech 3.0”。

雖然對于biotech的代際劃分,一直沒有統(tǒng)一的說法。2015年仿制藥一致性評價政策落地前,上海賽金、嘉和生物,駐扎在泰州中國醫(yī)藥城的幾家藥企,都是以生物類似藥起家。由于2015年后仿制藥才開始仿制原研藥,這一代藥企算不算得初代biotech,見仁見智。以百濟(jì)神州、信達(dá)生物為代表的藥企,從跟隨起家,向自研進(jìn)化,也不能被機(jī)械地被劃分為biotech 2.0。

唯有對資本寒冬后的新一代biotech,業(yè)內(nèi)比較有共識——無論仿創(chuàng)結(jié)合還是源頭創(chuàng)新,得讓人有眼前一亮的感覺。為了便于理解,本文姑且稱之為biotech 3.0。

根據(jù)創(chuàng)新形式,鐘靖將biotech 3.0的畫像具體化:

一類是平臺創(chuàng)新,“比如英矽智能,在全球AI制藥領(lǐng)域都說得上話。昂科免疫通過改造提高CTLA-4抗體的PH敏感性,改變對CTLA-4抗體作用機(jī)制的認(rèn)知,也是平臺型創(chuàng)新的代表??苽惒┨┑腁DC技術(shù)平臺也有獨(dú)到之處,所以它的ADC能夠高價授權(quán)給其他企業(yè)?!?/span>

另一類是靶點(diǎn)創(chuàng),目標(biāo)是后PD-1時代有開發(fā)前景的免疫靶點(diǎn)。比如布局LILRB家族的以明生物,開發(fā)細(xì)胞焦亡藥物的炎明生物等等。

-01-時勢造就的biotech 3.0

海外biotech沒有代際的說法,中國biotech之所以迭代,是因?yàn)橛幸粋€追趕的過程。

在沒有研究基礎(chǔ)和產(chǎn)業(yè)基礎(chǔ)的年代,中國biotech只能走追隨的路線。在整個社會對創(chuàng)新藥全面缺乏的情況下,有一批藥快速補(bǔ)齊空缺,算是一個非常好的開端。

隨著醫(yī)藥行業(yè)發(fā)展,市場需求更高端更精細(xì)化,產(chǎn)業(yè)端跟國際接軌。通過10年左右在仿制藥和CRO的磨練,研發(fā)人才也逐漸成熟。Biotech具備了向自主創(chuàng)新蛻變的基本素養(yǎng)。

最關(guān)鍵的,Biotech 3.0還遇上了一個苛刻的生長環(huán)境。一方面,國際上無藥可仿,中國藥企開始嘗試引領(lǐng)路線。另一方面,“在整個國際市場處于低潮的大環(huán)境下,行業(yè)更加注重差異化創(chuàng)新優(yōu)勢、對社會資源的高效配置,這是一個非常強(qiáng)烈的分水嶺?!焙豌K醫(yī)藥董事長王勁松說。

于是,Biotech 3.0在國情、臨床需求和臨床研究能力共同作用下爆發(fā)。

按理說,藥企的基因在成立之初就基本確定,很難改變。一些biotech 2.0 的自我進(jìn)化也讓人另眼相看。

“像信達(dá)、康方,本質(zhì)上都是二代,但創(chuàng)始人有不斷的往新靶點(diǎn)開發(fā)的魄力。有一些公司創(chuàng)始人就想守住幾個老品種,不可能進(jìn)一步轉(zhuǎn)型?!辩娋刚f。

-02-源頭創(chuàng)新從無到有

在腫瘤免疫治療領(lǐng)域,中國曾有一次趕超世界水平的機(jī)會。

2008年,華人科學(xué)家陳列平回國。他帶著在約翰·霍普金斯大學(xué)醫(yī)院開展的抗PD-1/PD-L1單抗用于治療癌癥的首個人體臨床試驗(yàn)I期結(jié)果,希望在國內(nèi)開展類似的基礎(chǔ)研究。

陳列平早在上個世紀(jì)90年代發(fā)現(xiàn)關(guān)鍵分子PD-L1的存在,后來證實(shí)了通過單克隆抗體阻斷PD-1和PD-L1的相互作用可以提高免疫系統(tǒng)消除腫瘤的能力。他在2006年發(fā)起的這項(xiàng)試驗(yàn)最終證明PD-1抗體對惡性黑色素瘤、腎細(xì)胞癌和肺癌是有效的。但當(dāng)時很多國內(nèi)學(xué)者認(rèn)為研究樣本數(shù)量太少,這項(xiàng)試驗(yàn)始終沒有在國內(nèi)開展。缺席PD-1/PD-L1基礎(chǔ)研究后,中國biotech只能在產(chǎn)業(yè)端追隨。

由于產(chǎn)學(xué)研斷鏈,中國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)遲遲沒有做好源頭創(chuàng)新的準(zhǔn)備。直到近些年,高校院所這臺“發(fā)動機(jī)”緩緩啟動。

“我們看到科學(xué)家出身的創(chuàng)始人越來越多,比如炎明生物的邵峰院士、昂科免疫的劉陽教授等等。他們在高校里積累一定的研究基礎(chǔ),把自己發(fā)現(xiàn)的新機(jī)制新靶點(diǎn)帶到行業(yè)里進(jìn)行轉(zhuǎn)化?!辩娋刚f。

即使非科學(xué)家出身,這屆創(chuàng)始人也樂于追根溯源。

“創(chuàng)新的源頭是科學(xué),所以一定要看科學(xué)文獻(xiàn),認(rèn)真考察鎖定方向后,再看看在這個領(lǐng)域中誰是專家。”以明生物創(chuàng)始人廖曉伶說到。她很自豪當(dāng)初能在T細(xì)胞免疫檢查點(diǎn)被一擁而上時,將目光放在髓細(xì)胞上。

她最終找到美國德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心華人學(xué)者張成城團(tuán)隊(duì)和美國德克薩斯大學(xué)休斯頓醫(yī)學(xué)中心華人學(xué)者安志強(qiáng)和張凝艷團(tuán)隊(duì),拿到了技術(shù)授權(quán),給予他們學(xué)術(shù)贊助,并與他們就多個靶點(diǎn)開展多年全面科研合作?;跈C(jī)制研究和科研轉(zhuǎn)化,以明生物搶先布局LILRB家族受體作為髓系細(xì)胞免疫檢查點(diǎn)并推進(jìn)全球新藥物研發(fā)。

論創(chuàng)新意愿,biotech當(dāng)仁不讓。但源頭創(chuàng)新可遇不可求,Biotech終究要考慮臨床需求和團(tuán)隊(duì)水平。

和鉑醫(yī)藥創(chuàng)始人王勁松談道:“整個生態(tài)肯定是混合的,革命性創(chuàng)新和局部性創(chuàng)新同時推進(jìn),采用哪種創(chuàng)新形式取決于臨床價值和社會價值。即使在美國和歐洲等成熟市場,醫(yī)藥創(chuàng)新生態(tài)一直都是混合的。因?yàn)閎iotech的目的不是為了創(chuàng)新而創(chuàng)新,而是研究用什么樣的方式解決哪種臨床需求。如果一個經(jīng)過驗(yàn)證的、風(fēng)險低的機(jī)制能夠解決臨床需求,這當(dāng)然是最佳的選擇。”

但當(dāng)下語境下的局部創(chuàng)新,跟過去“改改分子結(jié)構(gòu),繞過原研專利”的做法是完全不同的。

”舉個例子來說,mRNA底層技術(shù)是美國原創(chuàng)的,中國biotech用的是改版的mRNA技術(shù)平臺,本質(zhì)上來講也算是仿的,當(dāng)然本土biotech可能會用來開發(fā)全新的靶點(diǎn)。小核酸、蛋白降解藥物其實(shí)也是一樣的。很多中國biotech的技術(shù)平臺以仿為主,在靶點(diǎn)和適應(yīng)癥選擇上有一些新意,這才是真正的仿創(chuàng)結(jié)合?!昂茞傎Y本資深合伙人李逸石補(bǔ)充說,“千萬不要以為仿創(chuàng)結(jié)合是一個貶義詞,我認(rèn)為仿創(chuàng)結(jié)合恰恰是降低研發(fā)風(fēng)險,滿足中國臨床需求的最佳方式?!?/span>

-03-高風(fēng)險能換來高收益嗎

進(jìn)入3.0時代,大家似乎更能感受到創(chuàng)新藥開發(fā)過程中的“九死一生”了。比如CD47這個靶點(diǎn),曾經(jīng)一度被認(rèn)為是接棒PD-1的候選靶點(diǎn)之一,然而過去一年,布局CD47靶點(diǎn)的biotech都成了“走鋼絲的人”。

先是吉利德暫停CD47抗體聯(lián)合阿扎胞苷聯(lián)合治療的臨床研究又恢復(fù),再鼎降低其開發(fā)的CD47抑制劑ZL-1201的內(nèi)部開發(fā)優(yōu)先級。接著,艾伯維停止天境生物CD47抗體TJC4聯(lián)合阿扎胞苷和維奈托克的臨床試驗(yàn)。如今Arch Oncology宣布放棄CD47抗體的臨床開發(fā)。還沒上市的Arch Oncology最慘,終止CD47抗體開發(fā)后裁掉大部分員工,瀕臨破產(chǎn)。

CD47靶點(diǎn)為biotech 3.0們鳴起警鐘——高風(fēng)險換不來高回報(bào)怎么辦?

為了增加獲得高回報(bào)的可能性,投資人選擇將壓力拋給biotech。

廖曉伶記得,在投資環(huán)境寬松的時候,只有技術(shù)平臺、離做藥還有三五年的biotech也能融到資。甚至只要首個患者入組,這家biotech就可以IPO?,F(xiàn)在完全不是這樣。

“摘掉‘低垂的果實(shí)’PD-1后,大家發(fā)現(xiàn)T 細(xì)胞中其他的靶點(diǎn)都不太容易做,想找新一代的靶點(diǎn)好難。怎么樣在不確定性中尋找確定性?那就是向biotech要更多的數(shù)據(jù)。投資人要問我們有沒有臨床數(shù)據(jù),我們很高興地告訴他們,以明生物兩款進(jìn)入臨床的藥LILRB4抗體IO-202和LILRB2抗體IO-108都顯示出安全性和腫瘤治療活性。而在目前的投資環(huán)境下,投資機(jī)構(gòu)對數(shù)據(jù)的要求越來越高,如果有部分病人的數(shù)據(jù),他們會要更多病人的數(shù)據(jù)。”廖曉伶笑著說。

廖曉伶見過很多沖不出I期臨床的biotech,“有人選擇的是已經(jīng)被證實(shí)過的靶點(diǎn),藥物在技術(shù)上有所改進(jìn)。講起故事來很好聽,最后在臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)候選藥物存在毒性或沒有治療效果?!笨梢?,投資人的謹(jǐn)慎也不無道理, 但也更看出公司新藥研發(fā)團(tuán)隊(duì)的最佳組合和執(zhí)行力。

豐碩創(chuàng)投發(fā)現(xiàn),國內(nèi)一二級市場的交棒時間越來越長了,港交所從2期臨床趨向3期臨床/NDA階段,科創(chuàng)板從2期臨床趨向NDA/上市階段。

壓力也不只是數(shù)據(jù)層面,biotech融資各有各的難。鐘靖直言,初創(chuàng)的biotech,如果創(chuàng)始人背景比較好,選擇的賽道比較好,融資相對沒那么難。離上市比較近且估值比較高的,哪怕創(chuàng)始人的背景夠好、項(xiàng)目夠好,融資也比較艱難。

王勁松認(rèn)為biotech在二級市場也備受挑戰(zhàn)。很多時候,投資機(jī)構(gòu)不熟悉生物醫(yī)藥領(lǐng)域的科學(xué)技術(shù)和商業(yè)模式,對具有全球前沿技術(shù)的biotech缺乏了解,雙方還需要進(jìn)一步溝通、建立信心。

Biotech 3.0總體處于技術(shù)研發(fā)的階段,不像發(fā)展成熟的biotech還能通過砍管線、賣廠房、轉(zhuǎn)型做CDMO等方式求生。對他們來說,融不到錢的結(jié)果只能是破產(chǎn)。去年已經(jīng)有一批biotech倒閉,今年相比去年應(yīng)該會好一些。

不只是國內(nèi),國外也有不少公司面臨窘境,其中不乏做源頭創(chuàng)新的biotech。在談及倒閉的biotech時,投資人不太關(guān)心,“我們關(guān)注好的公司好的項(xiàng)目,那些被淘汰的公司本身不是很知名,可能默默地就消失了。”

闖過這一關(guān)的Biotech 3.0,未來還有幾關(guān)要過不得而知。有人說中國市場不適合做源頭創(chuàng)新,這一代biotech將用實(shí)踐證明中國市場適合哪種創(chuàng)新,然后成為最慘烈,也是最輝煌的一代。


吳妮 | 撰文

高翼 | 編輯

文章來源:深藍(lán)觀