2023年4月中旬,AACR大會在美國佛羅里達州火熱召開,除了百濟恒瑞等上市公司,不少ipo前的企業(yè)也都參與了進來。創(chuàng)新藥圈子很久沒有這么熱鬧了。
但這份熱鬧不屬于主會場,反倒是在會議中心對面的酒店。
在那邊的會議室里,擠滿了來自輝瑞、禮來、阿斯利康、諾華、輝瑞,基本是排名前十的MNC,他們聚攏成一個個圈子,低調(diào)而熱烈地交流中。他們約見的對象一般是有潛在合作機會的biotech,在見面之前已經(jīng)有一些交流,這次則是oncology head級別的高層之間的會面。
今年,全球創(chuàng)新藥行情有所回暖,但中國生物醫(yī)藥行業(yè)的寒冬還遠遠沒有過去。除了外界因素,創(chuàng)新疲軟也是不爭的事實,許多一級市場投資人拿著錢卻找不到亮眼的新風口。“感覺藥企也是不知道哪些靶點可以做,想去AACR大會現(xiàn)場看看有什么方向值得關(guān)注,所以今年參會的熱情很高。”一位負責立項的藥企研發(fā)人士說。
不過,每次行業(yè)里各種會議,論壇內(nèi)容大多時候只是陪襯,線下的約見才是各種會議的真諦。往往一些震動行業(yè)的大deal,都是從這些小范圍圈子交流所誕生的。
上述研發(fā)人士也約了若干個海外大廠高管,他來的時候沒有看到太多人,只有兩三位MNC的代表在會議室里等他。會面的過程也比較嚴肅和緊湊,似乎沒有什么好的反饋。
和黃醫(yī)藥副總裁戴廣袖在壁報會場上看到一家美國同行也展示了他們的BTK抑制劑的數(shù)據(jù),“我們覺得他們的數(shù)據(jù)還需要商榷,就和他們面對面討論。討論過后,他們覺得自己的結(jié)論下得倉促,準備回去再好好看看對比數(shù)據(jù)。我覺得這種討論挺好的?!奔词箾]有啥業(yè)務(wù)可談,聊聊大家在做的事情,也算是一種行業(yè)沒那么熱的時候給自己的一份安慰。
創(chuàng)新藥,終究是一個和大眾隔絕的圈子,沒有公眾的參與,便只剩下這種一年一度的行業(yè)盛會,來加強同行之間的交流。不知道AACR舉辦、藥企之間的互動加速,強強聯(lián)合的好戲后面會不會越來越多。
-01-當ADC成風口
搞科研也有流行風向,今年業(yè)界對免疫療法尤其是免疫檢查點的熱情明顯下降,吹起了ADC的風。
8201的臨床革命就像是一座燈塔,吸引著全球的生物醫(yī)藥公司競相涌進來。據(jù)不完全統(tǒng)計,目前全球共有156款A(yù)DC藥物處于臨床研發(fā)階段。而且,在短期內(nèi)其他技術(shù)研究乏善可陳的情況下,ADC的熱潮可能要持續(xù)相當長一段時間。
AACR在選口頭報告的時候也會有傾向性的滿足聽眾的需求,所以會把ADC報告盡量多安排一些。柏思薈統(tǒng)計發(fā)現(xiàn),在本次AACR中,與ADC藥物相關(guān)詳情信息多達470條。其中,有 5 款產(chǎn)品入選 Late-breaking Research。
國產(chǎn)ADC表現(xiàn)出強烈的爆發(fā)力,多家藥企在Her2 、Trop2和Claudin 18.2熱門靶點有所布局,除了單靶點藥物,還有百奧賽圖的雙抗ADC Her2 x Trop2 ADC。
但藥企一擁而上之后,靶點扎堆、同質(zhì)化競爭嚴重問題很難避免。
業(yè)內(nèi)人士稱認為,“未來在ADC市場上的競爭很難有差異化,首先靶點就很重合,再加上大家采用的毒素分子無非是MMAE和DXD。在此基礎(chǔ)上,有人調(diào)調(diào)毒素,有人調(diào)調(diào)連接子。反正已經(jīng)有成功的先例,跟著跑就是了?!边@也是本屆AACR上ADC風頭最盛,但沒有引起行業(yè)震撼的原因。
縱有千難萬難,藥企也不是束手無策。艾伯維的免疫ADC今年沒有在AACR上展示,卻讓前述關(guān)注ADC的業(yè)內(nèi)人士“念念不忘”。艾伯維將糖皮質(zhì)激素類藥物偶聯(lián)到治療性抗體,讓ADC發(fā)揮出抗體和激素類藥物的效果,把ADC的概念拓展到自免領(lǐng)域,“這是比較有意義的創(chuàng)新”。
基于ADC布局者的巨大基數(shù),即使突破性創(chuàng)新仍是需要天時地利人和的小概率事件,ADC大闖關(guān)的結(jié)果還是值得期待的。
-02-創(chuàng)新疲軟
熱鬧歸熱鬧,ADC尚且沒有驚艷的數(shù)據(jù),其他在AACR上首次披露的新型療法要么還在早期,要么數(shù)據(jù)還不夠重磅。
比如KRAS靶點、P53抑癌基因取得突破,HER2 ADC DS-8201橫空出世那般的驚艷亮相,在今年AACR上并沒有重演。各路技術(shù)百花齊放下,如今需要有更多“革命性”的東西,才能刺激到每天都泡在這個領(lǐng)域里的從業(yè)者。
不過,放眼整個行業(yè),技術(shù)發(fā)展限制導致的創(chuàng)新疲軟,可能是全球醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)都在面臨的難題。
在過去二十年,自身免疫性疾病及抗腫瘤領(lǐng)域很多現(xiàn)象級的暢銷藥出現(xiàn)。例如抗體藥物修美樂(阿達木單抗),十年累計銷售額近2000億美元;PD-1和PD-L1加起來的市場,未來也會超過3000億美元以上。
但這兩個超級單品,歸根結(jié)底都是革命性的產(chǎn)品解決了某個大的適應(yīng)癥里幾乎全部的問題,而如今,一者是一項適應(yīng)癥,不同的技術(shù)都能做出來成就,放到臨床數(shù)據(jù)上也是大差不差,沒有誰個子極其拔尖;另一邊,能挖掘的“大適應(yīng)癥”如今都挖掘的差不多,沒有那么多的患者能去繼續(xù)早就制藥公司百億千億的神話。
只有基礎(chǔ)研究撕開口子,產(chǎn)業(yè)端才會大放光彩。
這些“大藥”的出現(xiàn),是基于過去三四十年生命科學突破及生物技術(shù)的快速發(fā)展,在完成零的突破后迎來的一波紅利期。如今低垂的果實已經(jīng)被摘的差不多了,全世界的學術(shù)界的基礎(chǔ)研究進入攻堅期。
一位業(yè)內(nèi)人士舉了幾個例子,“眾所周知代謝障礙與腫瘤發(fā)生發(fā)展相關(guān),但是代謝有很多開關(guān),到底抑制哪個開關(guān)更重要,大家都不是很清楚。免疫抑制劑的開發(fā)也遇到相似問題,我們幸運地找到了PD-1,打開了免疫療法的大門,但其他免疫點哪個是大河,哪個是溪流,現(xiàn)在還不清楚。蛋白降解技術(shù)本身已經(jīng)不是問題了,降解劑的成藥性開發(fā)仍然是難題。“
業(yè)內(nèi)人士認為,我國生物醫(yī)藥基礎(chǔ)研究更加薄弱一些,比如今年AACR上關(guān)于基礎(chǔ)研究的壁報大多數(shù)來自海外。
戴廣袖覺得國內(nèi)基礎(chǔ)研發(fā)生態(tài)有向好的跡象,參會的華人面孔不只是來自制藥公司,還有一些來自醫(yī)院和學校的研究者?!八幤蠛歪t(yī)院的合作形式多樣,臨床醫(yī)生也有更多的意愿參與一些早期研究,這就是一個很健康的生態(tài)?!?/span>
-03-等風來
今年AACR上,mRNA、KRAS關(guān)注度也不小。
mRNA企業(yè)帶著將所有疫苗升級一遍的野心,從新冠疫苗,一路拓展到流感疫苗、RSV疫苗、癌癥疫苗領(lǐng)域。mRNA三巨頭CureVac、BioNTech和Moderna均有布局,Moderna進展最快。
今年年初,Moderna的RSV mRNA疫苗三期臨床達到主要終點,保護率數(shù)據(jù)顯得比上不足比下有余。Moderna又公布了mRNA流感疫苗三期臨床,有效性無法碾壓對照組的滅活疫苗,不良反應(yīng)率高出22%。
相比起來,mRNA癌癥疫苗還有一些存在感。在AACR上,Moderna/默沙東公布了癌癥疫苗mRNA-4157/V940聯(lián)合K藥治療黑色素瘤的IIb期結(jié)果。結(jié)果顯示,與單獨使用K藥相比,聯(lián)合治療將復(fù)發(fā)或死亡的風險降低了44%。
mRNA技術(shù)恐怕很難復(fù)制在新冠治療領(lǐng)域的成功,但延續(xù)著新冠疫苗的熱度,至少想象空間是巨大的。
令一位長期關(guān)注此賽道的從業(yè)者意外的是,今年KRAS靶點熱度極高。
KRAS基因突變十分常見,大約在1/7的人類癌癥中可以檢測到這一突變。胰腺癌中KRAS突變頻率最高,超過85%;其次是結(jié)直腸癌,大約40%,非小細胞肺癌和膽管癌,分別約為30%和20%。
KRAS一度被稱之為不可成藥的靶點。自1984年KRAS突變首次在肺癌中被發(fā)現(xiàn),經(jīng)過四十余年艱苦的基礎(chǔ)和應(yīng)用癌癥研究,第一款KRAS-G12C靶向藥物Sotorasib(Lumakras)才橫空出世。
在AACR大會上,KRAS靶點的關(guān)注點密集出現(xiàn)。先是紐約大學Dafna Bar-Sagi博士在全會上發(fā)表了以“攻克KRAS:40年的探索”為主題的演講,她分享了KRAS治療進展——除了小分子抑制劑,研究人員正在努力開發(fā)針對KRAS突變腫瘤的其他療法,如過繼細胞療法和針對突變形式蛋白的疫苗。她還提到下一個障礙將是這些療法產(chǎn)生的耐藥性,然后設(shè)計克服耐藥性的新方法。
應(yīng)用性研究進展也不斷,信達生物/勁方醫(yī)藥以口頭報告形式公布KRASG12C抑制劑IBI351單藥治療晚期實體瘤患者的1期臨床研究結(jié)果。禮來公司(Eli Lilly)公布了其KRAS G12C抑制劑LY3537982的1期臨床試驗結(jié)果。安斯泰來布局占突變比例更高的KRAS G12D賽道,在大會上介紹了其靶向KRAS G12D突變體的蛋白降解劑。
加科思有一場關(guān)于KRAS Multi靶點的壁報,龍偉本來想講兩個小時結(jié)束,然后逛逛其他壁報。沒想到講了三個半小時,直到12點,展臺前絡(luò)繹不絕,不乏大型MNC前來交流。“或許因為KRAS靶點本身太熱了,一旦取得突破,大家都會關(guān)注”,龍偉猜想。
對于這些尚不成熟的靶點,龍偉反而很樂觀。
“KRAS、P53、STING等靶點是有可能出現(xiàn)重磅藥的,它們跟腫瘤關(guān)系的密切程度就決定了其潛能,不是為了新而新。包括疫苗,我很認同疫苗的可能性,人體的免疫系統(tǒng)能夠殺死腫瘤,而mRNA疫苗能激活免疫系統(tǒng)。我悲觀的地方在于,生物醫(yī)藥行業(yè)還沒找到更好的工具打通路徑,我樂觀的地方在于,從生物技術(shù)上來看我們不是束手無策。”
吳妮 | 撰文
舊夢 | 編輯
文章來源:深藍觀