MRD再出新范式,將如何變革這一最熱風(fēng)口?

MRD檢測(cè)的理想與現(xiàn)實(shí)之間,似乎缺少了一個(gè)支點(diǎn)。


MRD檢測(cè)為腫瘤患者打開(kāi)一扇窗。在臨床上,直徑1毫米以下的腫瘤小病灶往往很難通過(guò)影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn),這埋下了復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的隱患。MRD檢測(cè)近年來(lái)大火,它能夠篩選出分子級(jí)別的微小殘留病灶,提前數(shù)月甚至數(shù)年鎖定腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn),被寄予厚望。


但在分子的世界里尋找含量極少的腫瘤信號(hào),難度極大,開(kāi)發(fā)者在效率與效果之間的無(wú)奈取舍,讓臨床實(shí)踐中的MRD檢測(cè)稍顯落寞。4月末, 鹍遠(yuǎn)生物發(fā)布了一項(xiàng)臨床研究結(jié)果,不重復(fù)主流的NGS技術(shù)平臺(tái),而是另辟蹊徑驗(yàn)證了一種高效率、低成本的MRD檢測(cè)解決方案。


作為這家腫瘤早篩頭部企業(yè)在MRD檢測(cè)領(lǐng)域的首秀,鹍遠(yuǎn)生物將擅長(zhǎng)的ctDNA甲基化技術(shù)應(yīng)用到結(jié)直腸癌的MRD檢測(cè)中,這是一條少有人走的路。鹍遠(yuǎn)生物聯(lián)合創(chuàng)始人、CEO張江立告訴動(dòng)脈網(wǎng),這項(xiàng)研究歷時(shí)2年,入組超300名患者,鹍遠(yuǎn)生物用基于多重PCR的ctDNA甲基化技術(shù),最多較醫(yī)學(xué)影像提早20個(gè)月,發(fā)現(xiàn)了腫瘤的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。


ctDNA甲基化再拓邊界


時(shí)間回到2021年3月,常艾克?上市前最關(guān)鍵的一項(xiàng)臨床研究,完成了全部數(shù)據(jù)的收集,最初的假設(shè)一點(diǎn)點(diǎn)被驗(yàn)證。但主持這項(xiàng)研究的鹍遠(yuǎn)生物聯(lián)合創(chuàng)始人、CTO劉蕊博士,心里的一根弦卻緊繃著,她正惦記其中39位患者的另外一組數(shù)據(jù)結(jié)果。


過(guò)去3年間,劉蕊博士帶領(lǐng)的鹍遠(yuǎn)生物團(tuán)隊(duì)在江浙、華南、華北等國(guó)內(nèi)結(jié)直腸癌高發(fā)區(qū)域廣泛收集高風(fēng)險(xiǎn)人群的血液樣本。彼時(shí),用ctDNA甲基化技術(shù)來(lái)篩查早期結(jié)直腸癌正流行開(kāi)來(lái),作為國(guó)內(nèi)最早轉(zhuǎn)化ctDNA甲基化的團(tuán)隊(duì)之一,鹍遠(yuǎn)生物開(kāi)發(fā)的ColonAiQ?技術(shù),展示了對(duì)早期結(jié)直腸癌信號(hào)的強(qiáng)大捕捉能力。


醫(yī)學(xué)背景的劉蕊博士深耕ctDNA甲基化技術(shù)多年,深知從復(fù)雜的噪音數(shù)據(jù)中判讀極微量腫瘤信號(hào)的難度,所以當(dāng)ColonAiQ?技術(shù)在早期結(jié)直腸癌篩查中給出了足夠低的檢出下限,讓她立刻聯(lián)想到或許可以用ctDNA甲基化技術(shù)來(lái)做結(jié)直腸癌MRD檢測(cè)。后者面對(duì)的腫瘤術(shù)后市場(chǎng),是臨床上更大的一塊空白。


MRD即微小殘留病灶或者分子殘留病灶,它的出現(xiàn)通常被認(rèn)為與腫瘤復(fù)發(fā)高度關(guān)聯(lián)。國(guó)內(nèi)外的許多項(xiàng)觀察性研究都表明,如果MRD無(wú)法自行代謝,或者被機(jī)體的免疫機(jī)制清除,反而持續(xù)增長(zhǎng),患者有極大概率在根治術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)。


MRD游離在血液中,以人眼無(wú)法觀察到的形態(tài)存在,一些在傳統(tǒng)影像學(xué)檢查難以判讀的復(fù)發(fā)或者轉(zhuǎn)移腫瘤,有可能被MRD檢測(cè)捕捉到,更早發(fā)現(xiàn)病情的進(jìn)展。臨床上,MRD監(jiān)測(cè)最早應(yīng)用于血液腫瘤復(fù)發(fā)監(jiān)測(cè)中。2018年9月,F(xiàn)DA批準(zhǔn)了全球首個(gè)給予使用NGS技術(shù)的MRD檢測(cè)產(chǎn)品ClonoSEQ Assay,用于檢測(cè)ALL型白血病和多發(fā)性骨髓瘤的MRD,這也是首個(gè)進(jìn)入醫(yī)保支付體系的MRD檢測(cè)產(chǎn)品,在臨床上快速滲透。


近年來(lái),研究者們正不斷嘗試將MRD檢測(cè)應(yīng)用在實(shí)體瘤的臨床診療中。目前,全球有多項(xiàng)觀察性臨床研究的數(shù)據(jù)出爐,驗(yàn)證了在乳腺癌、食管癌、胃癌、胰腺癌、肺癌、膀胱癌、結(jié)直腸癌等多個(gè)癌種中,接受了根治性治療的MRD陽(yáng)性患者,復(fù)發(fā)概率遠(yuǎn)高于MRD陰性患者,如果執(zhí)行輔助化療后,患者的MRD狀態(tài)仍為陽(yáng)性,則屬于復(fù)發(fā)的高風(fēng)險(xiǎn)人群。


小試牛刀


在上市后的很長(zhǎng)一段時(shí)間,主流的MRD檢測(cè)都基于高通量的NGS平臺(tái)才能完成,操作復(fù)雜、耗時(shí)長(zhǎng),大多數(shù)MRD檢測(cè)被局限在臨床診療能力最強(qiáng)的頂級(jí)醫(yī)院里。在一些極端的情形下,由于精準(zhǔn)的檢測(cè)方案涉及組織全基因組測(cè)序、血液驗(yàn)證、位點(diǎn)篩選等漫長(zhǎng)的初始化過(guò)程,患者可能因此錯(cuò)過(guò)關(guān)鍵的檢測(cè)時(shí)點(diǎn),讓MRD檢測(cè)的臨床價(jià)值大打折扣。


新的臨床研究呼之欲出。如果可以直接用ColonAiQ?的固定基因位點(diǎn)組合,用多重PCR檢測(cè)就能檢出MRD,無(wú)疑是腫瘤精準(zhǔn)診療向前邁出的一大步。但這個(gè)近乎理想化的方案,并沒(méi)有先例可循,而MRD檢測(cè)的臨床研究一旦啟動(dòng),隨訪時(shí)間至少18個(gè)月,研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)不言而喻。


于是,在早期技術(shù)研發(fā)的過(guò)程中,劉蕊博士特意采集了39例腸癌患者的匹配的腫瘤術(shù)前和術(shù)后血樣,用以測(cè)試ColonAiQ?技術(shù)除用于結(jié)直腸癌早診研究的擴(kuò)展臨床應(yīng)用。39人的進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)結(jié)果驗(yàn)證了劉蕊博士最初的設(shè)想,他們中有7人術(shù)后不幸復(fù)發(fā),其中6人的術(shù)后血液經(jīng)過(guò)ColonAiQ?平臺(tái)檢測(cè),ctDNA甲基化呈陽(yáng)性,其他人的術(shù)后血液中則檢測(cè)不到超過(guò)ColonAiQ?平臺(tái)閾值的ctDNA甲基化信號(hào)。換言之,ColonAiQ?技術(shù)可以實(shí)現(xiàn)結(jié)直腸癌患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)分層。


2年隨訪,驗(yàn)證最初的設(shè)想


這個(gè)結(jié)果讓劉蕊博士十分興奮,它可能為MRD檢測(cè)帶來(lái)一種顛覆式的新方案。隨即,她找到鹍遠(yuǎn)生物合作的臨床專(zhuān)家團(tuán)隊(duì),制定了規(guī)模更大的、基于PCR的血液ctDNA甲基化檢測(cè)結(jié)直腸癌MRD研究。臨床專(zhuān)家團(tuán)隊(duì)中的蔡國(guó)響教授、王爭(zhēng)教授等,都是國(guó)內(nèi)結(jié)直腸癌領(lǐng)域的頂級(jí)專(zhuān)家,他們長(zhǎng)期與鹍遠(yuǎn)生物合作進(jìn)行ctDNA甲基化檢測(cè)的臨床研究,十分熟悉ColonAiQ?技術(shù)的性能,也希望有實(shí)操性更強(qiáng)的MRD檢測(cè)方法被用于臨床,新的臨床研究很快啟動(dòng),他們?nèi)虢M了300多位結(jié)直腸癌患者,開(kāi)始了為期2年的隨訪。


2023年4月,這項(xiàng)研究的成果發(fā)表在JAMA Oncology雜志上。研究納入299名接受根治手術(shù)的I-III期結(jié)直腸癌患者,并在術(shù)前1周、術(shù)后1個(gè)月和術(shù)后輔助治療中各個(gè)隨訪點(diǎn)采集血樣,并利用ColonAiQ?進(jìn)行動(dòng)態(tài)血液ctDNA檢測(cè)。研究發(fā)現(xiàn),無(wú)論是術(shù)前還是術(shù)后早期,ctDNA檢測(cè)均可早期預(yù)測(cè)結(jié)直腸癌患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn),如果將ctDNA與臨床特征等整合應(yīng)用,有望進(jìn)一步優(yōu)化風(fēng)險(xiǎn)分層,更好地預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)。


這是全球首個(gè)基于PCR的ctDNA甲基化MRD檢測(cè)研究,比傳統(tǒng)的影像學(xué)檢查最多提前約20個(gè)月發(fā)現(xiàn)了腫瘤復(fù)發(fā)。談及這次探索性研究的結(jié)果,劉蕊博士用很幸運(yùn)來(lái)形容,它為接下來(lái)更多的臨床研究提供了關(guān)鍵基礎(chǔ)。張江立也表示,MRD檢測(cè)應(yīng)用于臨床還有很長(zhǎng)的路要走,每一步都需要扎實(shí)的臨床數(shù)據(jù)支撐,“但可以預(yù)測(cè),未來(lái)2~3年內(nèi),基于ctDNA甲基化的MRD檢測(cè)研究或許會(huì)多點(diǎn)開(kāi)花?!?/span>


腸癌,MRD檢測(cè)的典型應(yīng)用場(chǎng)景


在各類(lèi)實(shí)體瘤中,結(jié)直腸癌的MRD研究進(jìn)展走在了前列。“腸癌比較典型,它的基因組學(xué)性征與疾病發(fā)生、發(fā)展的關(guān)聯(lián)性特別強(qiáng)?!眲⑷锊┦拷忉屨f(shuō),“從這個(gè)意義上講,研發(fā)腸癌的MRD檢測(cè)產(chǎn)品具有顯著的臨床價(jià)值?!痹谇笆霭l(fā)表在JAMA Oncology的研究中,鹍遠(yuǎn)生物發(fā)現(xiàn),根治性切除術(shù)后1個(gè)月,ctDNA陽(yáng)性的結(jié)直腸癌患者患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)是ctDNA陰性患者的17.5倍。


同時(shí),海量的臨床研究數(shù)據(jù)出爐,推動(dòng)MRD檢測(cè)成為各類(lèi)實(shí)體瘤臨床指南更新的熱門(mén)內(nèi)容。美國(guó)、歐洲等地的結(jié)直腸癌臨床指南紛紛將MRD檢測(cè)納入考量,歐洲腫瘤學(xué)會(huì)還制定了細(xì)化的臨床MRD檢測(cè)操作建議。


在國(guó)內(nèi),2022年的CSCO結(jié)直腸癌臨床指南中曾明確提到,有研究表明,動(dòng)態(tài)ctDNA監(jiān)測(cè)有助于提前預(yù)警術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。但由于缺乏相關(guān)的干預(yù)性臨床研究數(shù)據(jù),當(dāng)時(shí)的指南強(qiáng)調(diào),對(duì)于動(dòng)態(tài)ctDNA監(jiān)測(cè)應(yīng)該被常規(guī)用于術(shù)后隨訪并指導(dǎo)治療,仍存在爭(zhēng)議。到了2023年4月,CSCO結(jié)直腸癌臨床指南發(fā)布更新,MRD的臨床價(jià)值進(jìn)一步明確和延展。此間,一項(xiàng)在澳大利亞開(kāi)展的MRD干預(yù)性臨床研究取得了關(guān)鍵數(shù)據(jù)數(shù)據(jù),最新的指南據(jù)此提出,ctDNA檢測(cè)在復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè),微小殘留病灶評(píng)估,從而更早提示腫瘤復(fù)發(fā),對(duì)于II期結(jié)腸癌患者患者危險(xiǎn)度精確分層從而知道化療運(yùn)用等方面發(fā)揮了重要作用。


臨床上,由于I期、IIa期結(jié)直腸癌患者的復(fù)發(fā)率只有較低的5%~10%,臨床醫(yī)生往往不會(huì)在術(shù)后為這類(lèi)患者安排輔助化療?!拔覀儼l(fā)現(xiàn),I期和IIa期的臨床低風(fēng)險(xiǎn)人群中,也存在極少數(shù)的MRD陽(yáng)性患者,而他們中的2/3在2年的時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)了腫瘤復(fù)發(fā)。”劉蕊博士告訴動(dòng)脈網(wǎng),“這類(lèi)患者可能比較特殊,腫瘤的侵襲性或者殘留情況不一樣,盡管現(xiàn)階段的MRD檢測(cè)結(jié)果尚不能影響常規(guī)診斷, 卻可能幫助臨床醫(yī)生更綜合的考慮病人情況和及時(shí)調(diào)整治療方案?!?/span>


此外,在中晚期腫瘤患者的臨床治療中,往往過(guò)度治療與治療不足并存。這是因?yàn)?,針?duì)特定患者的化療方案制定是一項(xiàng)復(fù)雜的工作,需要臨床醫(yī)生根據(jù)診療經(jīng)驗(yàn),結(jié)合患者自身的疾病狀態(tài)、耐受情況等綜合判斷。適當(dāng)?shù)腗RD檢測(cè),無(wú)疑為臨床醫(yī)生提供了多一個(gè)維度的信息去做決策。


在基于PCR的結(jié)直腸癌ctDNA甲基化MRD檢測(cè)研究中,研究團(tuán)隊(duì)將III期結(jié)直腸癌患者依據(jù)臨床復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估(高風(fēng)險(xiǎn)(T4/ N2)和低風(fēng)險(xiǎn)(T1-3N1))和輔助治療周期(3/6個(gè)月)劃分為不同亞組。分析結(jié)果發(fā)現(xiàn),高風(fēng)險(xiǎn)亞組ctDNA陽(yáng)性患者,如接受六個(gè)月輔助治療,則患者復(fù)發(fā)率更低;低風(fēng)險(xiǎn)亞組ctDNA陽(yáng)性患者,輔助治療周期與患者療效間無(wú)顯著差異;而ctDNA陰性患者預(yù)后顯著優(yōu)于ctDNA陽(yáng)性患者,且術(shù)后無(wú)復(fù)發(fā)期(RFS)更長(zhǎng)。


從這個(gè)意義上講,ctDNA與臨床特征等整合應(yīng)用有望進(jìn)一步優(yōu)化風(fēng)險(xiǎn)分層,更好地預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)。


MRD檢測(cè)成熟落地還有多遠(yuǎn)?


當(dāng)然,作為一項(xiàng)全新的生物技術(shù),MRD檢測(cè)還處于發(fā)展的早期?!艾F(xiàn)在階段如果單純依靠MRD檢測(cè)結(jié)果來(lái)指導(dǎo)臨床治療,風(fēng)險(xiǎn)還很大?!眲⑷锊┦恐赋觥膭?chuàng)新的生物技術(shù)到成熟應(yīng)用的臨床工具,MRD檢測(cè)需要走過(guò)概念驗(yàn)證(包括大規(guī)模多中心驗(yàn)證,RCT臨床研究等)、監(jiān)管審查、市場(chǎng)教育等多個(gè)環(huán)節(jié)。


首先是概念驗(yàn)證。從實(shí)驗(yàn)室到臨床,MRD檢測(cè)需要走過(guò)觀察性研究和干預(yù)性研究?jī)纱笈R床研究階段。首先是通過(guò)大量觀察性研究來(lái),來(lái)明確特定檢測(cè)方式所設(shè)定的MRD指標(biāo)與腫瘤控制、進(jìn)展?fàn)顩r之間的關(guān)聯(lián),再通過(guò)復(fù)雜的干預(yù)性研究來(lái)驗(yàn)證MRD檢測(cè)作為診斷工具的臨床價(jià)值。現(xiàn)階段,多數(shù)MRD檢測(cè)的臨床研究尚處于觀察性研究階段。而干預(yù)性研究由于涉及臨床倫理問(wèn)題,門(mén)檻更高,試驗(yàn)設(shè)計(jì)需要更成體系,在更龐大的組織狀態(tài)下完成,全球范圍內(nèi)的這類(lèi)臨床研究正在起步。


張江立表示,基于早期的臨床研究結(jié)果,鹍遠(yuǎn)生物已經(jīng)開(kāi)始推動(dòng)MRD檢測(cè)更大規(guī)模的臨床研究,“這是一個(gè)需要與臨床專(zhuān)家保持密切溝通,隨時(shí)根據(jù)臨床反饋優(yōu)化研究和產(chǎn)品策略的過(guò)程,但我們會(huì)持續(xù)加大探索力度,在更多元的應(yīng)用場(chǎng)景中去嘗試和驗(yàn)證ctDNA甲基化的臨床價(jià)值?!?/span>


其次是MRD檢測(cè)的監(jiān)管審查。在產(chǎn)品合規(guī)的層面上,無(wú)論是選擇IVD的商業(yè)模式還是在獨(dú)立醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)室中提供LDT服務(wù),MRD檢測(cè)的商業(yè)化都還剛起步,很多落地細(xì)節(jié)都在探索中?!癕RD檢測(cè)的商業(yè)化生態(tài)趨于成熟,還需要至少3~5年時(shí)間?!睆埥⒏嬖V動(dòng)脈網(wǎng),現(xiàn)階段,MRD檢測(cè)產(chǎn)品監(jiān)管的許多環(huán)節(jié)都還沒(méi)有形成一致的標(biāo)準(zhǔn),將這樣一項(xiàng)創(chuàng)新技術(shù)推向廣泛的臨床應(yīng)用,需要開(kāi)發(fā)者與監(jiān)管層不斷溝通,來(lái)形成共識(shí)。這背后,應(yīng)用數(shù)據(jù)沉淀和真實(shí)世界案例積累,都是關(guān)鍵要素。


最后是MRD檢測(cè)的市場(chǎng)教育,這也是不確定性最強(qiáng)的環(huán)節(jié)。如何將這項(xiàng)創(chuàng)新技術(shù)嵌入臨床診療流程?應(yīng)該劃定怎樣的目標(biāo)人群范圍?如何各層級(jí)的臨床醫(yī)生建立關(guān)于MRD檢測(cè)臨床價(jià)值的準(zhǔn)確認(rèn)知?如何提升患者的依從性??jī)?yōu)化可及性?等,找到這些問(wèn)題的最優(yōu)解,是MRD檢測(cè)在臨床上廣泛滲透的重要基礎(chǔ),卻十分考驗(yàn)開(kāi)發(fā)者的綜合產(chǎn)品力。對(duì)此,張江立曾有過(guò)深入思考。


他告訴動(dòng)脈網(wǎng),鹍遠(yuǎn)生物想做的,是為廣泛的患者群體提供高性價(jià)比的MRD檢測(cè),幫助他們高效解決腫瘤治療全流程中的大部分問(wèn)題,“從目前的臨床研究數(shù)據(jù)來(lái)看,I期~III期結(jié)直腸癌患者的臨床治療,都可能通過(guò)ColonAiQ?技術(shù)獲益,我們希望他們中的大多數(shù)都可以盡快用上這項(xiàng)技術(shù)?!痹趶埥⒖磥?lái),MRD檢測(cè)技術(shù)的臨床應(yīng)用,是由淺入深的遞進(jìn)過(guò)程,幫助大多數(shù)患者解決復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)分層、輔助化療方案制定、腫瘤動(dòng)態(tài)檢測(cè)等相關(guān)的大部分問(wèn)題,是現(xiàn)階段需要做扎實(shí)的工作。


在這個(gè)過(guò)程中,鹍遠(yuǎn)生物所選擇的多重PCR平臺(tái),相比當(dāng)前MRD檢測(cè)主流采用的NGS平臺(tái)更具性價(jià)比,是臨床上普適性更強(qiáng)的技術(shù)平臺(tái)。而對(duì)于普適性方案無(wú)法解決的MRD檢測(cè)難題,則作為特殊情形,集中更高端的技術(shù)力量去應(yīng)對(duì)。


過(guò)去3年間,大面積的新冠核酸檢測(cè)需求,推動(dòng)了國(guó)內(nèi)分子診斷的快速成熟。遍布各級(jí)醫(yī)院的PCR檢測(cè)設(shè)備,和熟練掌握了PCR檢測(cè)技術(shù)的臨床工作人員,無(wú)疑為基于多重PCR技術(shù)的ctDNA甲基化MRD檢測(cè)在院內(nèi)實(shí)施提供了落地基礎(chǔ)。此外,近年來(lái),甲基化檢測(cè)技術(shù)在越來(lái)越多的城市進(jìn)入醫(yī)療技術(shù)服務(wù)收費(fèi)目錄,在上海、廣州等城市甚至逐步納入醫(yī)保覆蓋,無(wú)疑為這項(xiàng)創(chuàng)新檢測(cè)拓展醫(yī)保支付渠道提供了可能性。


按照張江立的計(jì)劃,鹍遠(yuǎn)生物的結(jié)直腸癌ctDNA甲基化MRD檢測(cè),計(jì)劃在完成更多臨床驗(yàn)證的基礎(chǔ)上逐漸推動(dòng)商業(yè)化。它將如何變革MRD檢測(cè)的市場(chǎng)格局,尚需要時(shí)間來(lái)驗(yàn)證。但我們期待這項(xiàng)更高效的新技術(shù),能夠有效幫助更多腫瘤患者選定精準(zhǔn)的治療方案。


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