是行業(yè)凋零，還是自己不行？
財報季落下帷幕，企業(yè)生存、發(fā)展面臨前所未有的挑戰(zhàn)，經濟內生動力不強，需求不足，時代的貝塔紅利消失，各家公司業(yè)績更依賴于自身經營能力。
同一行業(yè)會出現強弱分化，同屬消費醫(yī)療，牙科、眼科冷熱殊途，同處醫(yī)美賽道，愛美客與華熙生物分道揚鑣。
以前只是經營的季節(jié)性波動，現在部分企業(yè)卻陷入瓶頸期的泥沼，甚至面臨基本面拐點。
今天分析的3家創(chuàng)新藥企分別是不同歷史時期的先進性代表。既然我們見證過恒瑞醫(yī)藥的盛衰之變，對行業(yè)內任何新舊交替都不會感到驚訝。
創(chuàng)新藥是冒險家的樂園，更是充滿活力的新興行業(yè)，其高競爭性、高可塑性對經營方、投資方都帶來持續(xù)的機會或考驗。
ADC分子設計：羅氏TDM-1(Kadcyla) vs DS-8201 資料來源：中國醫(yī)學雜志，申萬宏源研究
01
困在原地
行業(yè)人士對自己行業(yè)的分析不一定可信，既可能囿于路徑依賴，只看到與經驗相符的部分，也可能迷于紅鯡魚謬誤，掌握的信息過多，卻被不相干的因素誤導。大音希聲，我們知道所有經濟模型都經過簡化，只關注核心變量，反而能夠認知最本質的邏輯關系。
創(chuàng)新藥最重要的變量在于產品競爭力，能否帶來更好的臨床獲益。PD-1市場不能簡單說完蛋了，在價格趨穩(wěn)后，隨著PD-1/PD-L1作為腫瘤治療的基石藥物不斷拓展聯用場景，銷售情況有望告別整體下滑，部分具有性能及安全優(yōu)勢的產品，正在逆勢擴大市場份額。部分原研藥放棄集采后仍然活得滋潤，有原研藥崇拜或高價藥利益鏈條的慣性因素，根本原因在于品質保證。
榮昌生物商業(yè)化值得持續(xù)跟蹤，反復驗證產品銷售與性能的關系。
2023Q1收入1.68億元，同比增長12%，銷售費用同比增長95%，卻拉動乏力。此前核心產品泰它西普維+迪西妥單抗合計收入已連續(xù)3個季度停滯在2億元附近，終于穩(wěn)不住了。
如果Q1存在不利外部因素，為何仍有創(chuàng)新藥企消化影響？艾力斯收入2.77億元，環(huán)比微增，同比增長149%，根本原因在于伏美替尼療效顯著，是目前唯一的一線治療晚期NSCLC患者PFS超過20個月的藥物。
Biotech管線單薄，商業(yè)化初期執(zhí)行的都是大單品策略，銷售額應逐季環(huán)比放大。榮昌生物兩個單品全年之和超越10億元尚且存在困難，形勢不容樂觀。
首個國產ADC藥物、海外授權26億美元，不過都是引人迷惑的紅鯡魚。me-worse產品競爭力不足，維迪西妥單抗胃癌適應癥臨床數據平庸（ORR 18.1%，PFS 3.8個月，OS7.6個月），在第一三共ADC神藥DS-8201擠壓下，拓展前線治療和新適應癥的空間已不大。
技術陳舊。維迪西妥單抗是對第二代ADC藥物羅氏Kadcyla的改良，偶聯方式采用半胱氨酸隨機偶聯，毒素為MMAE。使用隨機偶聯會產生具有不同DAR的ADC的異質混合物，影響ADC藥物的均一性，導致療效下降，而新一代ADC藥物DS-8201采用定點偶聯技術，提升ADC藥物均一性，降低系統毒性。微管抑制劑MMAE抗癌譜較窄，對結直腸和胃腸道腫瘤活性較低，而DS-8201使用的DNA拓撲異構酶I抑制劑DXd更優(yōu)秀，作用于整個細胞周期，對實體瘤也有治療作用。DXd在血液中的半衰期顯著縮短，有助于減少毒副作用產生；具有較高的膜穿透性，釋放后可穿透至鄰近腫瘤細胞，通過旁觀者效應發(fā)揮殺傷作用。
榮昌生物后續(xù)ADC藥物RC88、RC108作用機制與維迪西妥單抗類似，RC88、RC118仍然采用MMAE毒素。
02
十二年一覺
貝達藥業(yè)仿佛睡著了。
2011年，?？颂婺嵩谌嗣翊髸寐≈匕l(fā)布，被譽為中國民生領域的“兩彈一星”。離開貝達藥業(yè)的王印祥，多年后回憶這個高度評價，當時“把我們也嚇了一跳”。
?？颂婺崾堑谝淮鶨GFR-TKI羅氏厄洛替尼的me too類藥物，但絲毫不影響其作為中國第一個自主研發(fā)的小分子靶向抗癌藥的榮光。在此之后，12年一個輪回，貝達藥業(yè)核心產品足以迭代兩次，技術路線或研發(fā)方向也足以重構兩次，然而，什么都沒發(fā)生。
在創(chuàng)新藥行業(yè)，尤其是重兵屯集的肺癌領域，發(fā)生如此長時間的停滯，即使旁觀者也要驚出一身冷汗。
貝達藥業(yè)第二個產品恩沙替尼是從Xcovery引進的，第三個產品貝伐珠單抗生物類似藥是從天廣實生物引進的，第四個產品貝福替尼是從益方生物引進的，第五個產品CM082（伏羅尼布）是從卡南吉醫(yī)藥引進的。后續(xù)重要管線巴替利單抗（PD-1抗體）/澤弗利單抗（CTLA-4抗體）是從Agenu引進的。
2017年，貝達藥業(yè)發(fā)生以王印祥為代表的7位高管離職潮，從此研發(fā)竟無一人是男兒。
最為焦灼的是貝福替尼作為接棒埃克替尼的核心藥物，遲遲未能上市，眼睜睜看著阿斯利康奧希替尼（據藥融云數據，2022年銷售額43.9億元）、翰森制藥阿美替尼（機構預測銷售峰值44億元）和艾力斯伏美替尼（2022年銷售額7.9億元+2023Q1銷售額2.77億元）分食第三代EGFR-TKI最后的紅利期，同質化大軍即將殺到，已申報上市的有圣和醫(yī)藥（奧瑞替尼）、貝達藥業(yè)（貝福替尼 ）、倍而達（瑞澤替尼）、艾森醫(yī)藥（艾維替尼）和奧賽康（ASK120067）。
焦灼也體現在財力消耗，貝達藥業(yè)2023Q1研發(fā)投入2.46億元，占營收比重46.24%，貨幣資金從2020年巔峰時期的13.46億元，萎縮至5.85億元。
伏羅尼布今年有望上市，能否提振士氣？
治療腎癌患者，伏羅尼布聯合依維莫司對比依維莫司單藥，PFS為10個月vs6.4個月、ORR為24.8%vs8.3%，OS為30.4個月vs25.4個月，總結就是患者有PFS（無進展生存期）獲益，但OS（總生存期）數據未成熟，無顯著差異。OS更為關鍵，信迪利單抗出海以PFS為臨床終點，FDA則認為應當以OS為臨床終點。臨床上有多項重大臨床研究，例如JO25567研究和NEJ026研究，盡管治療策略都給患者帶來了顯著的PFS獲益，但最終公布的OS數值都相差無幾，且沒有統計學意義。伏羅尼布單藥組對比依維莫司單藥組，中位 PFS 沒有顯著差異，OS無顯著差異。
伏羅尼布有望成為首個國產腎癌新藥。腎癌國內每年新發(fā)病例7.3萬，死亡4.3萬，空間一般，更大的潛力在于眼底病。
貝達藥業(yè)2022Q4扣非凈利潤-0.33億元，2023Q1扣非凈利潤0.18億。12年一輪回，幾近回到Biotech的原點，無路可退，希望重拾創(chuàng)業(yè)血性。
03
雙重考驗
信達生物正經歷雙重考驗，既有榮昌生物的收入停滯，又有貝達藥業(yè)的重磅斷檔。
先看2022年產品逐季收入，Q4、Q3、Q2、Q1分別為10億元、11億元、10億元、10億元。2023Q1產品收入11億元，可見處于原地踏步狀態(tài)。在以上5個季度中，商業(yè)化產品從6個增至8個，信迪利單抗納入醫(yī)保適應癥從4個增至6個，沒有受體現出產品矩陣擴容的效果，也沒有受益于疫后復蘇。
PD-1之后沒有接力的核心品種，ADC布局強度與綜合型藥企身份不匹配。信迪利單抗2022年銷售額2.93億美元，同比下滑29.7%，2023Q1暫未改觀。今年有望獲批的IBI-306（PCSK9）、IBI-326（BCMACAR-T），也不能打破商業(yè)化僵局。IBI-306獲列入國家重大新藥創(chuàng)制專項，預計成為首個獲批上市的國產重組全人源抗PCSK9單克隆抗體。PCSK9抑制劑未誕生國際重磅，安進/安斯泰來依洛尤單抗2021年銷售額11.17億美元，2022年銷售額12.96億美元，再生元/賽諾菲阿利西尤單抗2022年銷售額4.67 億美元。IBI-326預計成為國內首個獲批的BCMACAR-T細胞療法產品，仍以市場啟蒙作用為主，在當前支付環(huán)境下不可能放量。
直到經營膠著，人們才發(fā)現信達生物是比再鼎醫(yī)藥更典型的lisence-in模式企業(yè)。
然而，局面未到不可收拾的地步，信達生物韌性仍存，3月銷售出現強勢恢復，雷莫蘆單抗加大推廣力度，塞普替尼正式進入商業(yè)化?，F在支撐估值的主要是雙靶點減肥藥GLP-1/GCGR（Mazdutide），有望在2023Q2發(fā)布完整的安全性數據及更新的療效數據，上市進度快于預期。
事在人為，終局未定。
創(chuàng)新藥行業(yè)新陳代謝如此活躍，以至于半年內都可能發(fā)生強弱切換，任何企業(yè)都無法守成，需要否定自己的路徑依賴，在提高研發(fā)和產品競爭力上未敢稍有懈怠。
文章來源：阿基米德Biotech
