在過去，我國血友病患者是十分不幸的，可憐的八因子產(chǎn)量只能維持供應(yīng)最低水平，治療需求極度未被滿足。
然而，神州細胞重組人凝血八因子的出現(xiàn)，猶如一把鋒利的長槍，一擊刺破了這匱乏的陰霾，更是讓無數(shù)血友病患迎來了新的希望。這就是生物產(chǎn)業(yè)的魅力所在，從極度匱乏到“無限量”供應(yīng)，只在一項技術(shù)的突破和4000升規(guī)模的產(chǎn)能距離。
而正是因此，市場毫無疑問的給了神州細胞極大的估值溢價待遇。但是，除了重組人八因子之外，神州細胞的管線似乎又找不到更多亮點。
爆量與隱憂
4月26日，神州細胞發(fā)布最新年報，2022年，其總營收10.23億元，同比增長6.61倍；凈利潤虧損5.19億元，虧損同比縮小40.13%；歸母扣非凈利潤虧損3.96億元，虧損同比縮小55.35%。
爆炸性的收入增長來自于神州細胞首個商業(yè)化產(chǎn)品安佳因（重組人凝血八因子），同時，隨著其首個抗體藥物即抗腫瘤產(chǎn)品安平希（瑞帕妥單抗）于2022年8月獲批，第四季度開始產(chǎn)生銷售收入。
神州細胞2022年營收數(shù)據(jù) 圖片來源：神州細胞年報 2021年7月，神州細胞安佳因獲批上市，擬用于成人及青少年（≥12歲）血友病A患者出血的控制和預(yù)防；2023年1月，新增12歲以下兒童適應(yīng)癥。 安佳因是神州細胞自主研發(fā)的、工藝和制劑均不含白蛋白的第三代重組人凝血八因子產(chǎn)品，也是我國首個獲批上市的國產(chǎn)重組人八因子，具有兩個顯著優(yōu)勢：一是高產(chǎn)能；二是高穩(wěn)定性。 安佳因在短短一年多的時間內(nèi)就躍升為10億級別的單品，當然除了神州細胞商業(yè)化能力出眾之外，我國血友病患者急缺重組人八因子的現(xiàn)狀或許才是其爆發(fā)的主要原因。 我國血友病患者眾多并且呈現(xiàn)持續(xù)增加的趨勢。根據(jù)《血友病A診療指南（2022年版）》，2022年國內(nèi)血友病患病人數(shù)為14.6萬人，其中80-85%屬于甲型血友病。 但是我國血友病A患者比較不幸，凝血八因子長期供應(yīng)量小，治療極度未被滿足。從WFH的數(shù)據(jù)來看，2018年中國的八因子人均使用量極低，僅為0.26 IU/人。2019年，全球平均使用量為2.595 IU/人，高收入國家達到6.01 IU/人。 中國血友病患病人數(shù)及增長率 圖片來源：國金證券研報 隨著安佳因的出現(xiàn)，我國重組人八因子“無限量”供應(yīng)或許將成為現(xiàn)實。 不過，神州細胞的先發(fā)優(yōu)勢可能保持不了太久。 2019年6月，國家藥監(jiān)局發(fā)布《重組人凝血因子Ⅷ臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則》，鼓勵企業(yè)開發(fā)和上市重組八因子，一批國內(nèi)企業(yè)借此加快了重組八因子的開發(fā)。 截至目前，我國已有2款重組凝血八因子提交了上市申請，4款重組凝血八因子處于臨床III期在研狀態(tài)，還有1款Fitusiran是Alnylam與賽諾菲共同開發(fā)的血友病RNAi療法產(chǎn)品，也處于臨床三期。 另外，全球范圍內(nèi)，可能“治愈”血友病的基因療法也屢獲進展。其中，2022年5月，《柳葉刀-血液病學(xué)》上發(fā)表了由中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院、信念醫(yī)藥與華東理工大學(xué)合作開展的中國首個肝臟靶向腺相關(guān)病毒（AAV）血友病B基因治療的研究成果，數(shù)據(jù)令人興奮。 盡管如此，神州細胞有爆炸性的產(chǎn)能護身，即使在競爭對手出現(xiàn)之后，或許也能通過價格優(yōu)勢立于不敗之地。 疫苗爆款？ 疫情時代已逝，不可能再次回頭。 但這并不意味著新冠病毒從此消失，況且近日以來，頗有卷土重來之勢。 根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）公布的信息顯示，今年1月首次發(fā)現(xiàn)XBB.1.16，3月22日WHO將其列為“監(jiān)測下的新變種病毒（VUM）”。 目前，我國本土已監(jiān)測到這一變種病毒。4月15日，中國疾控中心公布全國新型冠狀病毒感染疫情最新情況，首次監(jiān)測到15例XBB.1.16和2例XBB.1.16.1，表明這一變種病毒也已經(jīng)進入我國。 XBB.1.16被稱為Arcturus，別名“大角星”，是BA.2.10.1和BA.2.75的重組或雜交變體，它們都屬于奧密克戎變種BA.2的后代。 目前，XBB.1.16已經(jīng)在印度、新加坡、美國、英國、澳大利亞等29個國家出現(xiàn)，且XBB.1.16感染病例都出現(xiàn)了快速增長趨勢，可能短時間內(nèi)該病毒或成為全球下一個主要變種病毒。 或許也正是因為新冠二次感染狀況的發(fā)生，神州細胞的作為安諾能2（2價新冠疫苗）改良升級版的4價變異株重組S三聚體蛋白疫苗“安諾4”于2023年3月被國家有關(guān)部門納入緊急使用。 根據(jù)共入組1800名健康志愿者的臨床III期結(jié)果顯示，其針對奧密克戎BA.1和BA.5變異株真病毒中和抗體滴度兩項主要終點指標，安諾4均達到了對比輝瑞mRNA疫苗的統(tǒng)計學(xué)意義優(yōu)效。 不過新冠疫苗市場屬于存量市場，在多款多路線新冠疫苗的瓜分下，特別是石藥集團mRNA獲批后，這一存量市場能留給神州細胞4價新冠疫苗的份額已經(jīng)不多了。 國內(nèi)部分新冠mRNA疫苗布局情況 圖片來源：長江證券研報 然而，神州細胞另外一款疫苗則前景廣闊，一片光明。 根據(jù)年報披露，神州細胞的14價人乳頭瘤病毒（HPV）疫苗產(chǎn)品SCT1000正在與國家藥監(jiān)局溝通Ⅲ期臨床研究方案，待確定后將盡快啟動Ⅲ期臨床研究，并計劃在2023年內(nèi)完成入組。 SCT1000是神州細胞自主研發(fā)的全球首個進入臨床研究的14價HPV疫苗，涵蓋了WHO公布的全部12個高危致癌的HPV病毒型及2個最主要導(dǎo)致尖銳濕疣的HPV病毒型，其生產(chǎn)在工藝和成本控制方面具有很大的挑戰(zhàn)性和較高的技術(shù)門檻。SCT1000采用了自主研發(fā)的獨有的無彈狀病毒污染的昆蟲細胞株進行產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)，可避免后續(xù)工藝變更的潛在風(fēng)險。 目前，國內(nèi)多家企業(yè)正在布局HPV疫苗，九價HPV疫苗臨床企業(yè)較多，萬泰生物、沃森生物、博唯生物和康樂衛(wèi)士研發(fā)的九價HPV疫苗目前處于Ⅲ期臨床試驗，預(yù)計國產(chǎn)九價HPV于2025年獲批上市。而根據(jù)神州細胞SCT1000的臨床進度，極有可能趕超九價HPV疫苗的獲批時間，值得期待。 國內(nèi)HPV疫苗研發(fā)競爭情況 圖片來源：東北證券研報 不過，遠景雖然可觀，但神州細胞目前首要的目標還是盡快縮小虧損，實現(xiàn)自我造血。承擔(dān)自我造血任務(wù)的，神州細胞將重擔(dān)壓在了一眾生物類似藥上面。 管線還需充實 誠然，與較早時期成立的Biotech一樣，生物類似藥作為一種戰(zhàn)略布局，也被神州細胞所重視，并且已經(jīng)有所收獲。 2022年8月，神州細胞的瑞帕妥單抗注射液（商品名：安平希）獲批上市，用于新診斷CD20陽性彌漫大B細胞性非霍奇金淋巴瘤（DLBCL）成人患者。 瑞帕妥單抗是一款新型抗CD20單抗，它由30%的鼠抗CD20單克隆抗體的可變區(qū)Fab和70%的人IgG1抗體穩(wěn)定區(qū)Fc片段構(gòu)成，是一種人鼠嵌合IgG1型抗CD20單克隆抗體，以生物創(chuàng)新藥申請開展臨床研究?瑞帕妥單抗能與B細胞上的跨膜抗原CD20結(jié)合，抗原與抗體結(jié)合后啟動了多種機制介導(dǎo)的免疫反應(yīng)來殺傷B細胞淋巴瘤，協(xié)同抑制腫瘤細胞生長。 這款產(chǎn)品2009年就已啟動臨床試驗，至獲批歷經(jīng)13年之久。從結(jié)構(gòu)上看，瑞帕妥單抗與利妥昔單抗只存在一個氨基酸的差異，因此可看作是利妥昔單抗生物類似藥。 截至目前，國內(nèi)已獲批上市的CD20抗體藥物包括羅氏的利妥昔單抗、奧妥珠單抗和諾華的奧法妥木單抗以及兩款利妥昔單抗生物類似藥（信達生物的達伯華和復(fù)宏漢霖的漢利康），整體市場規(guī)模約38億元。 瑞帕妥單抗作用機制 圖片來源：神州細胞招股書 另外，在神州細胞研發(fā)管線中，SCT630（阿達木單抗生物類似藥）和SCT510（貝伐珠單抗生物類似藥）已提交上市申請。在國內(nèi)，這兩款生物類似藥的競爭已經(jīng)白熱化，面臨集采的可能性非常之高。 其中，國內(nèi)目前阿達木單抗生物類似藥已經(jīng)獲批6款，還有20余家制藥企業(yè)的阿達木單抗生物類似藥處于研究階段，除了神州細胞，泰康生物已提交上市申請，華蘭生物、武漢生物所、丹紅制藥、通化東寶等處于臨床III期。 因此，如果過多將承擔(dān)扭虧的任務(wù)放在生物類似藥身上，或許希望將很大程度上落空。 那么，神州細胞的在研管線中，還藏有其他秘密武器嗎？ 神州細胞研發(fā)管線 圖片來源：神州細胞官網(wǎng) 很遺憾，我們在神州細胞在研管線中，只發(fā)現(xiàn)了一款PD-1以及EGFR單抗SCT200，便再無其他讓人眼前一亮的創(chuàng)新藥項目。PD-1自不必多說，已成為人手一份的標配，SCT200則仍處于臨床試驗早期階段，難成氣候。 根據(jù)年報，2022年，神州細胞研發(fā)投入9.73億元，其中研發(fā)費用投入8.86億元，同比增長20.93%?；蛟S是新冠疫苗管線占據(jù)了太多的研發(fā)資金，致使神州細胞目前再無力布局其他項目。 結(jié) 語 從神州細胞目前的估值看，300億的市值支撐或許主要還是源于正在爆量的重組人八因子。 但正如上文所述，就目前而言，留給這款重組人八因子產(chǎn)品爆量的時間已然不多。但如果神州細胞能夠迅速打開國際市場，把價格“打下來”，或許還有一戰(zhàn)之力。 否則僅憑管線中幾個成色一般的項目，是無法支撐如此之高的估值，或許如今的神州細胞，必須要有足夠的危機感，不然后果可能不會如想象中那么好！ 參考資料： 神州細胞官網(wǎng)、年報、公告等 《還未開始就已落幕，血友病基因療法動了誰的“千億蛋糕”》，藥智網(wǎng)，2022-8-30 《38億品種再迎攪局者，市場能裝得下這么多利妥昔單抗嗎？》，盛杰前沿，2022-9-8
來源：藥智頭條 ，作者黃仲平
