HER2 ADC江湖,足夠熱鬧,也足夠殘酷。
熱鬧,暫且只是DS-8201一個(gè)人的。
從上市之日起,DS-8201就以“龍卷風(fēng)摧毀停車場(chǎng)”之勢(shì),拿下了乳腺癌、胃癌領(lǐng)域的多個(gè)適應(yīng)癥。2023年一季度,DS-8201銷售額已達(dá)到5.1億美元,超越第二代HER2 ADC 藥物T-DM1指日可待。
殘酷,目前是其它HER2 ADC的專屬。在DS-8201乘風(fēng)破浪的時(shí)候,其他的HER2 ADC日子過的苦哈哈。
T-DM1走上衰退之路,SYD985更是上市遇阻。
5月15日,Byondis公司表示,FDA未允許其HER2 ADC藥物SYD985上市,而是提出需要更多的信息來支持審批決定。
雖然,這并不意味著SYD985就此失敗,但顯然充滿了更多變數(shù)。
Byondis并未言明原因,不過DS-8201的問世與SYD985的悲慘命運(yùn),脫不了干系。
并且,可以確定的說,在HER2 ADC的熱潮下,SYD985是第一個(gè)遭遇監(jiān)管挑戰(zhàn)的HER2 ADC,卻不會(huì)是最后一個(gè)。
FDA一盆冷水澆下來,或許預(yù)示著,HER2 ADC入局者們的風(fēng)暴加速降臨了。
/ 01 /
被拒之門外的挑戰(zhàn)者
在豪杰輩出的HER2 ADC領(lǐng)域,SYD985的名頭并不響亮,卻是當(dāng)之無愧的元老。
早在2014年10月,SYD985就在clinicaltrials平臺(tái)上注冊(cè)了一期臨床試驗(yàn),與大部分國內(nèi)玩家相比,SYD985在HER2的布局并不遲。
不止是速度,在藥物的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)上,SYD985也與DS-8201一樣,在連接子和毒素上做出了自己的巧思。
SYD985的研發(fā)基于自有ByonZine技術(shù)平臺(tái),能夠讓藥物在血液循環(huán)中保持穩(wěn)定。從結(jié)構(gòu)上來看,SYD985通過可降解的val-cit連接子將DNA烷化劑杜康霉素與彈頭曲妥珠單抗相連接。
在彈頭的選擇上,SYD985與大部分HER2 ADC一樣,使用了曲妥珠單抗。在毒素上,SYD985則采用了duocarmycin,它可以與DNA小溝結(jié)合破壞細(xì)胞和核酸結(jié)構(gòu),以導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。
更重要的是,duocarmycin衍生物作為前藥,僅在腫瘤中被激活,到達(dá)體內(nèi)循環(huán)時(shí)半衰期很短,理論上來說這可以減少了藥物的全身毒性。
在藥物抗體比(DAR)這一指標(biāo)上,與目前大多數(shù)ADC藥物相比,SYD985的DAR較低,僅為2.8。Byondis公司表示較低的藥物抗體比,能夠減少ADC藥物的副作用。
當(dāng)然,ADC攜帶的子彈變少了,藥物打擊效果自然也有所下降。不過,SYD895具有的旁殺效應(yīng),在一定程度上也改善了這一問題??偟膩碚f,SYD985并沒有抄誰的作業(yè),屬于一款新型ADC。
但是,布局早、結(jié)構(gòu)新和藥物能否獲批上市之間并不存在著決定關(guān)系。即便作為一款A(yù)DC新藥,SYD985仍然遭到了FDA的無情拒絕。
5月15日,Byondis宣布,收到FDA就SYD985的生物制品許可申請(qǐng)發(fā)出的完整回復(fù)函(CRL)。雖然Byondis只提到,F(xiàn)DA需要更多的信息來支持審批決定。
但通過對(duì)SYD985的臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行復(fù)盤,我們不難發(fā)現(xiàn)SYD985的上市遭遇暫停并非沒有預(yù)兆。
/ 02 /
打不過的DS-8201
如果一句話簡(jiǎn)單概括SYD985的上市被拒,那應(yīng)該是“既生瑜,何生亮”。
SYD985申請(qǐng)的適應(yīng)癥是,HER2陽性不可切除局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌。
在2017年SYD985布局這一適應(yīng)癥時(shí),這一適應(yīng)癥還屬于未滿足的臨床需求。2018年,SYD985還獲得了FDA授予的快速通道資格。
但是到了2019年,DS-8201獲FDA批準(zhǔn)上市的適應(yīng)癥,與SYD985撞車了。
當(dāng)時(shí)DS-8201獲得的是加速批準(zhǔn),針對(duì)這一適應(yīng)癥的臨床試驗(yàn)結(jié)果也還未完整出爐,或許是抱著“搏一搏,摩拜變摩托的心理”,SYD985的臨床試驗(yàn)并未就此停止。
2021年9月,SYD985公布了名為TULIP的三期臨床試驗(yàn)結(jié)果,這一試驗(yàn)比較了SYD985與醫(yī)生選擇的方案(PC)治療方案,治療HER2陽性局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的效果。
結(jié)果顯示,SYD895達(dá)到了主要和次要臨床終點(diǎn)。具體而言,在無進(jìn)展生存期這一主要終點(diǎn)上,SYD985組為7.0個(gè)月,PC組為4.9個(gè)月。在次要終點(diǎn)總生存期上,SYD985組為20.4個(gè)月,PC組為16.3個(gè)月,可以看到SYD985為患者帶來了4個(gè)月的生存期改善。
值得注意的是,總生存期這一指標(biāo)的P值為0.153(0.05的P值通常被認(rèn)為是可接受錯(cuò)誤的邊界水平),這也意味著與對(duì)照組相比SYD985帶給患者的生存期改善并不顯著。
雖然臨床數(shù)據(jù)并不算驚艷,但2022年7月,Byondis還是向FDA遞交了SYD895的上市申請(qǐng)。尷尬的是,就在2022年12月,DS-8201公布了DESTINY-Breast 02臨床試驗(yàn)的完整結(jié)果。
同樣是針對(duì)HER2陽性不可切除和轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者,在主要終點(diǎn)無進(jìn)展生存期上,DS-8201組為17.8個(gè)月,醫(yī)生選擇的療法組為6.9個(gè)月。在次要終點(diǎn)上,DS-8201組與醫(yī)生選擇的療法組的總生存期為 39.2 vs 26.5 個(gè)月。
沒有對(duì)比就沒有傷害。
雖然這兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)并非頭對(duì)頭臨床試驗(yàn),但也不難看出,與DS-8201能為患者帶來的超長生存期改善相比,SYD985的表現(xiàn)平平。
/ 03 /
未被臨床驗(yàn)證的安全性
當(dāng)然了,DS-8201也并非完美,因?yàn)殚g質(zhì)性肺炎這一不良反應(yīng),DS-8201也遭到不少詬病。如果SYD985能夠有更好的安全性,或許也有機(jī)會(huì)突圍。此前,Byondis也曾表示SYD985的賣點(diǎn)是更好的安全性。
但我們發(fā)現(xiàn),就安全性而言SYD985的表現(xiàn)也并沒有更好。
具體來說,SYD985主要的安全問題在于眼毒性,有38.2%的患者出現(xiàn)了角膜炎、結(jié)膜炎。同時(shí),SYD985與DS-8201一樣存在著間質(zhì)性肺炎問題,有7.6%的患者出現(xiàn)了間質(zhì)性肺炎,更是有兩位患者因此死亡。
更重要的是,SYD985的藥物治療窗較窄。藥物治療窗,是指藥物濃度太低不產(chǎn)生治療效應(yīng),濃度太高則產(chǎn)生難以耐受的毒性。在這兩個(gè)濃度之間限定一個(gè)合理治療區(qū)域,該濃度區(qū)域常稱為“治療窗”。
通常來說,治療窗越窄,也就意味著用藥劑量或血藥濃度一旦出現(xiàn)小的差異,就可能導(dǎo)致治療失敗或嚴(yán)重的不良反應(yīng)。
像DS-8201的劑量最高能爬坡到8mg/kg,而與DS-8201相比,SYD985的治療窗還要窄得多。
在SYD985的一期臨床試驗(yàn)中,在1·5 mg/kg 隊(duì)列有一名患者因?yàn)榧膊∵M(jìn)展死亡,而藥物劑量達(dá)到2·4 mg/kg時(shí),就發(fā)生了劑量限制性毒性作用,一名患者因?yàn)榉窝姿劳觥W罱K,SYD985選擇了1.2mg/kg作為用藥劑量。
總體而言,藥物效果一般、安全性也一般,針對(duì)的也不是未滿足的臨床需求。在這種情況下,SYD985上市遇阻也就不難理解了。
/ 04 /
ADC亂戰(zhàn)中的護(hù)身符
過去的兩年時(shí)間里,ADC賽道一度是創(chuàng)新藥領(lǐng)域中熱度最高的地方。
越來越大的ADC交易額、越來越多的ADC交易案例,一度讓每個(gè)身處其中的人對(duì)ADC賽道“上頭”,不管是傳統(tǒng)藥企還是Biotech都紛紛加入到了ADC的研發(fā)隊(duì)列中。
但很顯然,并不算每個(gè)ADC都會(huì)有未來,那些臨床數(shù)據(jù)不夠硬的ADC藥物,最終很難在ADC的亂戰(zhàn)中活到最后。
FDA對(duì)于SYD985的拒絕,便是最好的佐證。雖然,大家對(duì)于DS-8201的問世,將會(huì)將阻礙其他ADC藥物的未來這件事已經(jīng)有預(yù)期。但在ADC的熱潮下,很多人選擇將這種隱憂自動(dòng)屏蔽。
但SYD985的經(jīng)歷,再一次強(qiáng)調(diào)了這一點(diǎn),在美國市場(chǎng),HER2 ADC想要上市必須展示出超凡的實(shí)力。
并且可以預(yù)想,F(xiàn)DA對(duì)于ADC的嚴(yán)格把控一定不會(huì)只出現(xiàn)在HER2 靶點(diǎn)上,隨著各靶點(diǎn)的ADC熱度都在升高,未來在trop2、Claudine 18.2這些熱門靶點(diǎn)上,或許也會(huì)上演同樣的劇情:吃飽的只有領(lǐng)頭羊。
回到國內(nèi)來說,眼下國內(nèi)監(jiān)管還未要求藥企以DS-8201作為對(duì)標(biāo)。然而,隨著DS-8201的橫空出世以及越來越多的選手參賽。國內(nèi)監(jiān)管也必將會(huì)提高監(jiān)管的標(biāo)準(zhǔn),大批量的me too ADC藥物,大概率在也難有未來。
最終,整個(gè)ADC賽道都會(huì)迎來一波“出清”的過程,而只有真正的強(qiáng)者,才能在這場(chǎng)亂戰(zhàn)中,獲得更大的生還可能。
來源:氨基觀察 ,文/方濤之