“骨質(zhì)疏松”治療新時(shí)代:從理念到產(chǎn)品的重啟

在老年人身上,通常存在這樣一個(gè)謎團(tuán):


一開始,可能只有腰部有輕微疼痛的癥狀;但隨后,病情逐步加重,疼痛越來越難以忍受。不得已,老年人去醫(yī)院尋找答案。結(jié)果讓人迷惑:


腰椎骨折。


令人迷惑的點(diǎn)在于,老年人并未從事體力活,也未出現(xiàn)嚴(yán)重的磕碰。那么,骨折又是怎么發(fā)生的呢?


答案讓人意外:骨質(zhì)疏松。


原來,隨著年齡的增長(zhǎng),骨質(zhì)逐漸疏松,變得越來越脆弱。原本能夠承受100斤以上的腰椎,如今可能因?yàn)橐粋€(gè)“踉蹌”就會(huì)發(fā)生骨折。


骨質(zhì)疏松并不直接致命,但卻會(huì)引發(fā)骨折等極為嚴(yán)重的后果。一直以來,骨折都是老年人的“殺手”之一。也正因此,對(duì)于骨質(zhì)疏松,我們不得不防。


在20世紀(jì)30年代以前,人們認(rèn)為骨質(zhì)疏松是無藥可救的。當(dāng)時(shí)的主流觀點(diǎn)是,骨質(zhì)疏松作為正常的衰老現(xiàn)象,似乎是不可逆的。


然而,事實(shí)證明,這一觀點(diǎn)并不準(zhǔn)確。20世紀(jì)末期,人類對(duì)于骨質(zhì)疏松的認(rèn)識(shí)逐步提高,新型療法持續(xù)更迭。得益于此,年銷售額超10億美元的重磅炸彈不斷涌現(xiàn)。


如今,骨質(zhì)疏松治療的探索還將繼續(xù)。


在這場(chǎng)攻堅(jiān)戰(zhàn)中,國內(nèi)企業(yè)也將扮演重要角色。當(dāng)前,以創(chuàng)勝集團(tuán)為首的藥企,正加速引領(lǐng)國內(nèi)骨質(zhì)疏松治療進(jìn)入新時(shí)代。


/ 01 /

沉默的殺手,嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)


如果用一句話概括骨質(zhì)疏松癥,“沉默的殺手,嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)”最恰當(dāng)不過。


“沉默”在于,你無法通過主觀臆斷知曉其存在,直到它并發(fā)常見的骨折。自此,挑戰(zhàn)緊隨而至,骨折不僅可能致殘,極度影響患者的生活質(zhì)量,更可能導(dǎo)致死亡。


根據(jù)國際骨質(zhì)疏松癥基金會(huì)數(shù)據(jù),每年有超過890萬例骨折,是由骨質(zhì)疏松癥引起的。這意味著,每3秒鐘全球就會(huì)發(fā)生一次骨質(zhì)疏松性骨折。


老年人是高危群體。有數(shù)據(jù)顯示,在全球范圍內(nèi),50歲以上的群體中,大約三分之一的女性、五分之一的男性都會(huì)經(jīng)歷骨質(zhì)疏松性骨折。


而骨折的后果,通常在老年人中更為嚴(yán)重:


因?yàn)樗械蛣?chuàng)傷性骨折,都可能增加死亡風(fēng)險(xiǎn)。


一項(xiàng)在法國開展的研究數(shù)據(jù)顯示,55歲以上的髖部骨折患者中,大約23.5%的群體會(huì)在一年內(nèi)因?yàn)楦鞣N并發(fā)癥死亡。在這個(gè)統(tǒng)計(jì)中,男性老人一年內(nèi)死亡率更高,達(dá)到了32.9%。


在我國,骨質(zhì)疏松癥帶來的危害也不容小覷。


一項(xiàng)在國內(nèi)開展的數(shù)萬人研究顯示,40歲或以上成年人中,男性骨質(zhì)疏松癥的患病率為5.0%,女性為20.6%。


實(shí)際上,在我國,骨質(zhì)疏松導(dǎo)致的骨折,也正在成為老年人重要的殺手。


一項(xiàng)針對(duì)我國骨質(zhì)疏松癥的流行病學(xué)研究的數(shù)據(jù)顯示:


骨質(zhì)疏松導(dǎo)致的髖部骨折,第一年的殘疾率高達(dá)50%,死亡率高達(dá)15%-33%。更糟糕的是,大約28%的女性和37.5%的男性在第2年死亡。


觸目驚心的數(shù)字,未來或許還將繼續(xù)增長(zhǎng)。


一方面,是因?yàn)樵\斷技術(shù)的改進(jìn)和對(duì)疾病的認(rèn)識(shí)提高。醫(yī)療環(huán)境向好,患者治療意識(shí)提升、醫(yī)療診斷水平增加,骨質(zhì)疏松患者的就診、確診數(shù)量會(huì)隨之增長(zhǎng)。


另一方面,老齡化趨勢(shì)更會(huì)造成骨質(zhì)疏松發(fā)病率的提升。原因在于兩點(diǎn),其一,隨著年齡的增長(zhǎng),男女身體內(nèi)性激素水平的下降,將會(huì)導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的發(fā)生;其二,年齡增長(zhǎng)帶來各種自身免疫等疾病的發(fā)生,這些疾病本身以及治療過程都有可能促進(jìn)骨質(zhì)疏松的發(fā)生。


微信圖片_20230519155134.png


顯而易見,龐大的需要治療的患者群體,不得不引起我們重視。


/ 02 /

預(yù)防治療為先,等待一個(gè)新希望


幸運(yùn)的是,隨著技術(shù)的進(jìn)步,醫(yī)學(xué)界對(duì)于骨質(zhì)疏松的發(fā)病機(jī)制已十分清晰。


與我們?nèi)梭w大部分組織一樣,骨骼也會(huì)“新陳代謝”,循環(huán)“更新與修復(fù)”的過程。在細(xì)胞層面,骨骼細(xì)胞新陳代謝的關(guān)鍵角色是“破骨細(xì)胞”、“成骨細(xì)胞”:


破骨細(xì)胞負(fù)責(zé)吸收舊骨,然后刺激成骨細(xì)胞產(chǎn)生膠原蛋白并形成新骨。


微信圖片_20230519155139.png


簡(jiǎn)單來說,骨骼的新陳代謝是破骨細(xì)胞與成骨細(xì)胞協(xié)調(diào)的過程。而導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的病因,則是兩大細(xì)胞協(xié)調(diào)過程的失和。


一旦破骨細(xì)胞的工作效率,大幅高于成骨細(xì)胞,人體內(nèi)的骨細(xì)胞“供不應(yīng)求”,從而造成骨質(zhì)疏松的結(jié)果。


得益于明確的發(fā)病機(jī)制,針對(duì)骨質(zhì)疏松患者的藥物已經(jīng)較多,均為對(duì)癥下藥,核心思路是抑制破骨細(xì)胞或者是刺激成骨細(xì)胞。


由于龐大的治療需求,骨質(zhì)疏松治療領(lǐng)域重磅炸彈頻出。


例如,在針對(duì)破骨細(xì)胞的療法中,抑制破骨細(xì)胞形成的地舒單抗Prolia,2022年銷售額達(dá)到36.28億美元。當(dāng)前,Prolia銷售額還在持續(xù)增長(zhǎng),未來有望不斷刷新銷售記錄。


但實(shí)際上,Prolia不會(huì)是骨質(zhì)疏松治療的天花板,因?yàn)獒槍?duì)該疾病治療的探索并未到終點(diǎn)。


一方面,現(xiàn)有療法受到治療效果、安全性、依從性等諸多因此限制。比如,刺激成骨細(xì)胞的療法因?yàn)橹委熜Ч桶踩詥栴},一直并非首選,占據(jù)主導(dǎo)地位的是抑制破骨細(xì)胞的療法。


但抑制破骨細(xì)胞的療法,包括雙膦酸鹽等,也會(huì)受到副作用等影響,導(dǎo)致患者的依從性較低,持續(xù)治療意愿較差。


另一方面,不管是單純的抑制破骨細(xì)胞,還是刺激成骨細(xì)胞,都非長(zhǎng)期治療的最佳治療選擇。


單純的抑制破骨細(xì)胞,只能在一定程度上增加骨密度。因?yàn)?,破骨?xì)胞數(shù)量的減少,也會(huì)損害成骨細(xì)胞。這導(dǎo)致,治療效果與時(shí)間反比:時(shí)間越長(zhǎng),效果持續(xù)打折扣。


更重要的一點(diǎn)是,如果患者最初的骨密度本身就很低,那么抑制破骨細(xì)胞可能根本無法達(dá)到預(yù)防骨折的目的。


而單純的刺激成骨細(xì)胞,雖然能夠增加骨細(xì)胞的增殖;但也會(huì)間接刺激破骨細(xì)胞,加速骨細(xì)胞的“凋零”。刺激成骨細(xì)胞療法的治療效果,也會(huì)隨時(shí)間推移而減弱。


看到這里,你或許會(huì)感到疑惑:?jiǎn)栴}如此棘手,骨質(zhì)疏松又該如何治療呢?


/ 03 /

雙管齊下,開啟治療新時(shí)代


答案是,“雙管齊下”:限制破骨細(xì)胞的同時(shí),刺激成骨細(xì)胞,達(dá)到雙效治療的效果。


安進(jìn)的Romosozumab就是這樣一款創(chuàng)新藥。


Romosozumab是一款作用于硬骨素的抗體,通過中和硬骨素,維持了正常wnt信號(hào)通路,保持體內(nèi)有足夠的破骨細(xì)胞抑制因子去中和破骨細(xì)胞分化因子,維持骨穩(wěn)定。


可以看到,雖然Romosozumab作用于硬骨素,但是最終也是通過RANKL/RANK/OPG信號(hào)通路來調(diào)節(jié)骨密度,以雙管齊下的方式達(dá)到均衡。


在療效方面,Romosozumab展現(xiàn)了超過地舒單抗的實(shí)力。不過,因?yàn)樾哪X血管的安全性問題,上市過程幾經(jīng)波折。


但即便如此,Romosozumab上市后的銷售額依然逐年增長(zhǎng),2022年已超7億美元,成為下一個(gè)重磅炸彈是必然。


Romosozumab的表現(xiàn),將鼓舞更多藥企在這一方向突圍??梢钥隙ǖ囊稽c(diǎn)是,國內(nèi)企業(yè)也會(huì)是該領(lǐng)域的有力角逐者。


實(shí)際上,早在2019年,創(chuàng)勝集團(tuán)就引進(jìn)了禮來的潛力雙靶標(biāo)機(jī)制的抗硬骨素抗體TST002 (Blosozumab)。


TST002具有增強(qiáng)骨合成代謝和抗骨吸收的雙重作用,具有快速提升骨骼密度和增加骨骼強(qiáng)度的潛力。


微信圖片_20230519155144.jpg


在海外臨床中,TST002已展現(xiàn)突出的治療效果和安全性,國內(nèi)也延續(xù)了這一趨勢(shì)。日前,創(chuàng)勝集團(tuán)公布的TST002治療中國骨密度降低患者的I期臨床數(shù)據(jù),為我們展示了這一點(diǎn)。


具體來看,該一期臨床分為5個(gè)組別,包括200、400、800或1200mg TST002劑量組及安慰劑組。


在安全性方面,TST002表現(xiàn)極佳,所有劑量組的整體安全性和耐受性良好。


根據(jù)創(chuàng)勝集團(tuán)口徑,臨床試驗(yàn)中沒有出現(xiàn)劑量限制毒性、嚴(yán)重不良事件、導(dǎo)致劑量調(diào)整或死亡的不良事件報(bào)告。


并且,TST002所有不良事件均為短暫性事件。這意味著,一旦治療效果獲得監(jiān)管認(rèn)可,其在后續(xù)上市的過程并不會(huì)遇到太大阻礙。


而在治療效果層面,TST002更是展現(xiàn)了極佳潛力。


接受單劑量TST002治療后第85天,所有劑量組的患者均顯示出具有臨床意義的腰椎骨密度增加,較基線平均增加3.52%—5.94%,都超過最小顯著差異(2.77%)。相比之下,安慰劑組的腰椎骨密度則只增加了0.3%。


當(dāng)然,與安慰劑做比較并不足以窺探TST002的實(shí)力,與地舒單抗臨床數(shù)據(jù)的對(duì)比或許更能窺探其潛力。


如下圖所示,接受地舒單抗治療一年后,患者的腰椎骨密度增幅為5.4%。


微信圖片_20230519155149.png


也就是說,相比于地舒單抗,TST002不僅具有起效更快的特點(diǎn),且一針治療的效果等同于地舒單抗治療一年的效果。


這些結(jié)果無疑表明,TST002具有治療骨質(zhì)疏松癥的極佳潛力。


/ 04 /

長(zhǎng)期攻堅(jiān)戰(zhàn),期待更多國內(nèi)藥企突圍


在國內(nèi)骨質(zhì)疏松治療領(lǐng)域,TST002大概率將成為“變革者”。


TST002能為國內(nèi)患者帶來的,不僅是治療效果等維度的改善,更包括依從性、可負(fù)擔(dān)性的提高。


出色的1期臨床數(shù)據(jù)表明,TST002具有2-3個(gè)月給藥一次的潛力。創(chuàng)勝集團(tuán)也是看到了這點(diǎn),表示將會(huì)在接下來的2期臨床中探索長(zhǎng)間隔的給藥頻率。


這意味著,TST002有望解決骨質(zhì)疏松癥患者長(zhǎng)期存在的依從性問題。Romosozumab單抗當(dāng)前在國內(nèi)開展的臨床,給藥頻率為每月一次。雖然頻率已經(jīng)有所降低,但一年依然需要給藥12次;而TST002有望將年給藥頻次降低到4—6次,甚至更低。


與此同時(shí),TST002更大的意義在于,能夠顯著降低患者的負(fù)擔(dān)。


Romosozumab作為進(jìn)口藥物,定價(jià)需要綜合全球定位,通常來說不會(huì)太低。這一點(diǎn),不管是過去的K藥、O藥,還是當(dāng)前的DS8201,都是如此。


在美國,Romosozumab年治療費(fèi)用為2.19萬美元,折合人民幣近15萬元。很顯然,這對(duì)于國內(nèi)患者來說,會(huì)是一個(gè)較大的負(fù)擔(dān)。


相比之下,國產(chǎn)創(chuàng)新藥因?yàn)楸就廉a(chǎn)業(yè)化等優(yōu)勢(shì),定價(jià)通常會(huì)更加友好。但更重要的是,創(chuàng)勝集團(tuán)突出的產(chǎn)業(yè)化能力,有望進(jìn)一步降低TST002的生產(chǎn)成本。


創(chuàng)勝集團(tuán)子公司奕安濟(jì)世在2018年就開始從事CDMO業(yè)務(wù),長(zhǎng)年累月深耕已形成一定的技術(shù)優(yōu)勢(shì),高度一體化連續(xù)流生物工藝全球領(lǐng)先。


得益于先進(jìn)、高度一體的連續(xù)流生物工藝、改進(jìn)的細(xì)胞株表達(dá)系統(tǒng)等綜合優(yōu)勢(shì),奕安濟(jì)世能夠?qū)崿F(xiàn)7g/L的最佳產(chǎn)能。創(chuàng)勝集團(tuán)的TST001因此產(chǎn)能提高了8倍以上。


在效率提高的同時(shí),奕安濟(jì)世還通過采用自主品牌培養(yǎng)基等一系列供應(yīng)商本土化的措施,實(shí)現(xiàn)了成本方面的優(yōu)化。


這意味著,創(chuàng)勝集團(tuán)有望在保證自身利潤(rùn)率的同時(shí),以契合國民負(fù)擔(dān)水準(zhǔn)的價(jià)格提供高質(zhì)量的TST002,最大程度上惠及國內(nèi)骨質(zhì)疏松的患者。


若TST002最終在國內(nèi)獲批上市,這將是我國骨質(zhì)疏松癥的新突破。其不僅有助于改善患者的治療結(jié)局和生活質(zhì)量,也將改寫治療格局。


當(dāng)然,入局骨質(zhì)疏松創(chuàng)新藥研發(fā)的不止創(chuàng)勝集團(tuán)。期待更多的國內(nèi)創(chuàng)新藥企,堅(jiān)持以患者臨床為導(dǎo)向,給國內(nèi)患者帶來更多治療新選擇,使他們能夠告別“脆弱”的過去。


來源于氨基觀察 ,作者氨基君