帝國(guó)遲暮，歐洲制藥產(chǎn)業(yè)沉浮錄

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全球制藥業(yè)搖籃

一個(gè)國(guó)家制藥產(chǎn)業(yè)的崛起，有偶然因素，但更多的是必然。

1669年，清初康熙年間，39歲的樂(lè)顯揚(yáng)鄉(xiāng)試落第。他沒(méi)有一蹶不振，而是轉(zhuǎn)身創(chuàng)辦了一家名為“同仁堂”的中藥房。

而在遙遠(yuǎn)西方的萊茵河畔，一位名叫弗雷德里奇·杰考伯·默克的年輕人，也于一年前在德國(guó)達(dá)姆施塔特買(mǎi)下一間藥店，起名“默克天使藥店”。

雖說(shuō)名叫藥房，但彼時(shí)歐洲大陸和遙遠(yuǎn)的東方帝國(guó)一樣，并沒(méi)有“現(xiàn)代醫(yī)學(xué)”的概念，藥房里的賣(mài)也是草藥、護(hù)身符、蛇皮等療效未知的偏方。

從這里來(lái)看，中西方制藥的起點(diǎn)是相同的。

轉(zhuǎn)折發(fā)生在兩百多年后。彼時(shí)，第二次工業(yè)革命的車(chē)輪已經(jīng)席卷了整個(gè)歐洲大陸，歐洲在這一過(guò)程中積累了豐富的化工經(jīng)驗(yàn)。

化工業(yè)與制藥業(yè)本質(zhì)是相通的。早期的藥物，都是從化學(xué)物質(zhì)中提煉的，比如最早治療梅毒的藥物砷凡納明，就是德國(guó)科學(xué)家保羅?埃爾利希從近千種有機(jī)砷化合物中篩選來(lái)的。

歐洲化工業(yè)的發(fā)達(dá)，順理成章地推動(dòng)了制藥業(yè)的騰飛。

曾經(jīng)的默克天使藥房，受益于發(fā)達(dá)的化工業(yè)，開(kāi)啟了向現(xiàn)代化制藥業(yè)的轉(zhuǎn)型。1840年，在年輕掌門(mén)人海因里希·默克的帶領(lǐng)之下，默克開(kāi)始了嗎啡的工業(yè)化生產(chǎn)。

除了嗎啡之外，海因里?！つ?，還帶著藥劑師們研制出近800種醫(yī)藥化工產(chǎn)品。默克的制藥業(yè)務(wù)也因此瘋狂擴(kuò)張。

如日中天的默克，其實(shí)也是整個(gè)德國(guó)，乃至整個(gè)歐洲制藥產(chǎn)業(yè)走向繁榮的縮影。

在默克嶄露頭角之際，另一家日后在制藥業(yè)地位舉足輕重的藥企——拜耳誕生了。

1863年8月1日，弗里德里?！ぐ荻约绊f斯科特合伙開(kāi)辦了一個(gè)化工作坊，主要生產(chǎn)和銷(xiāo)售染料。

在兩位創(chuàng)始人去世后，拜耳開(kāi)始將目光轉(zhuǎn)向制藥，并建立起了實(shí)驗(yàn)室，拜耳的制藥之路也就此開(kāi)始。

在拜耳近百年的制藥歷程中，創(chuàng)造過(guò)許多知名“神藥”，包括第一種被廣泛使用的抗生素prontosil和環(huán)丙沙星，第一代催眠藥苯巴比妥，避孕神藥優(yōu)思悅和優(yōu)思明等等，也包括海洛因。

藥王的早期雛形，可能是“毒王”。

不過(guò)，拜耳最知名的還是“神藥”阿司匹林。阿司匹林的意義不僅在于，為拜耳帶來(lái)了難以想象的巨額利潤(rùn)，更在于開(kāi)啟了人類(lèi)自主研發(fā)、制造藥劑的時(shí)代。

除了默克與拜耳，鼎盛時(shí)期的歐洲制藥業(yè)還有著汽巴、嘉基、山德士、先靈、威康等著名大藥企。

而同期，未來(lái)蜚聲全球的美國(guó)藥企，如禮來(lái)、雅培、惠氏、施貴寶等，卻還只扮演著優(yōu)秀的渠道分銷(xiāo)商角色。

這也不意外，在過(guò)去相當(dāng)長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)，化工業(yè)都被德國(guó)壟斷，美國(guó)的化學(xué)家沒(méi)有自有合成新的化合物，藥廠也僅僅生產(chǎn)簡(jiǎn)單的化合物藥品。

在這種情況下，制藥業(yè)的根緊緊扎在了歐洲大陸上。憑借深厚的制藥底蘊(yùn)，歐洲制藥業(yè)將在未來(lái)數(shù)十年，為全球制藥業(yè)的發(fā)展發(fā)光發(fā)熱:

1953年，沃森和克里克在英國(guó)劍橋大學(xué)發(fā)現(xiàn)DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)，開(kāi)啟了分子生物學(xué)時(shí)代；

1960年，全球仍然有幾乎三分之二的新藥來(lái)自歐洲；

1986年，第一個(gè)抗腫瘤生物技術(shù)藥α-干擾素上市，來(lái)自德國(guó)默克；

1997年，第一個(gè)治療性靶向抗體美羅華上市，來(lái)自瑞士羅氏......

不過(guò)，當(dāng)時(shí)的歐洲人應(yīng)該怎么也不會(huì)想到，手握天胡的開(kāi)局也能輸。

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巨人的遲暮

“有跡象表明，與主要競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手相比，歐洲制藥業(yè)的競(jìng)爭(zhēng)力正在下降”。1994年，歐洲制藥業(yè)共同體在一份關(guān)于產(chǎn)業(yè)政策綱要的通訊會(huì)議中如是說(shuō)道。

28年后，這一預(yù)測(cè)變成了現(xiàn)實(shí)。歷經(jīng)百年的歐洲制藥業(yè)雖然仍不可忽略，卻早已不復(fù)當(dāng)年的強(qiáng)盛。

師出同門(mén)，但又分道揚(yáng)鑣的德國(guó)默克與美國(guó)默沙東，當(dāng)前迥然不同的發(fā)展趨勢(shì)，便是歐洲制藥業(yè)衰落的一個(gè)注腳。

一開(kāi)始，美國(guó)默沙東只是德國(guó)默克的美國(guó)分公司。但如今，默沙東把德國(guó)默克遠(yuǎn)遠(yuǎn)甩到了身后。

從營(yíng)收上來(lái)看，2022年德國(guó)默克營(yíng)收191.6億美元，默沙東的營(yíng)收592.83億美元，是前者的3倍；從市值上來(lái)看，默沙東也是默克的3.8倍。

存在感方面，默沙東的知名度也要更高。如今，默沙東在腫瘤和疫苗兩大黃金賽道上都具有重要地位。而默克僅在多發(fā)性硬化癥、不孕不育、內(nèi)分泌疾病上有一些存在感。

如果是對(duì)醫(yī)藥行業(yè)并不了解的小伙伴，可能甚至?xí)J(rèn)為：怎么，默沙東在歐洲還有個(gè)分部？

事實(shí)上，德國(guó)默克與美國(guó)默沙東的不同命運(yùn)并不是偶然事件，包括汽巴、嘉基、赫斯特等赫赫有名的大藥企，都在歐洲制藥業(yè)的衰落中被抹去了姓名。

這些藥企的經(jīng)歷，就是歐洲制藥業(yè)衰落大背景下，平凡個(gè)體的縮影。

近些年來(lái)，歐洲制藥業(yè)逐漸凋敝。全球制藥領(lǐng)域在創(chuàng)新藥領(lǐng)域取得的重大突破，如腫瘤免疫治療、CAR-T療法、阿爾茲海默癥治療藥物等均來(lái)源于美國(guó)，歐洲漸漸失去話(huà)語(yǔ)權(quán)。

1981年時(shí)在全球藥物營(yíng)收前十名排行榜中，歐洲藥企占據(jù)了七個(gè)席位，但到了2011年，榜單中的歐洲藥企減少到了四個(gè)。

如果從研發(fā)投入的角度來(lái)看，歐洲制藥業(yè)的式微可以預(yù)料。眾所周知，制藥業(yè)是資金和技術(shù)密集型行業(yè)，大額的研發(fā)投入是生物創(chuàng)新藥企業(yè)保持核心競(jìng)爭(zhēng)力的關(guān)鍵。

但在過(guò)去40年，歐洲制藥產(chǎn)業(yè)的研發(fā)投入，以肉眼可見(jiàn)的速度被美國(guó)追趕、反超。

1986 年，歐洲醫(yī)藥研發(fā)支出超過(guò)美國(guó)約24%；1997 年，美國(guó)在藥物研發(fā)方面的支出總額方面首次超過(guò)了歐洲。

2002年，歐洲與美國(guó)藥物研發(fā)投入差距是20億美元；在2020年，歐洲與美國(guó)藥物研發(fā)投入差距已經(jīng)達(dá)到了驚人的250億美元。

在成熟的創(chuàng)新藥世界中，大藥企是整個(gè)制藥體系運(yùn)轉(zhuǎn)的主動(dòng)脈，biotech則是毛細(xì)血管，它們代表著未來(lái)，是市場(chǎng)最有活力的組成部分。

如今，歐洲雖然還有阿斯利康、諾和諾德、諾華、羅氏等主動(dòng)脈在猛烈地搏動(dòng)著，但是毛細(xì)血管卻在快速萎縮。

據(jù)ECIPE數(shù)據(jù)，總部位于歐洲的新興生物制藥公司的份額在過(guò)去10年中一直在下降，美國(guó)在公司數(shù)量及其對(duì)全球新藥管線的貢獻(xiàn)方面占據(jù)主導(dǎo)地位。

毛細(xì)血管的快速萎縮，對(duì)歐洲制藥業(yè)的未來(lái)而言不是一個(gè)好兆頭。事實(shí)上，歐洲制藥業(yè)研發(fā)投入減少、藥企流失的因，已經(jīng)結(jié)出了新藥減少的果。

近年來(lái)，歐洲制藥業(yè)的管線不斷縮窄，推出的新藥數(shù)量也低于美國(guó)。

據(jù)EFPIA 報(bào)告，在1987 年至1991年期間，歐洲公司推出了101種新藥，而美國(guó)公司推出了54種。

如今，情況已經(jīng)完全相反。2007年—2021年，美國(guó)推出了159款新藥，而歐洲僅僅推出了71款，而日本也推出了41款新藥。

時(shí)代的巨輪駛?cè)肓诵碌暮Ｓ?，如今地全球制藥業(yè)前有美國(guó)大藥企穩(wěn)坐泰山，后有中國(guó)新銳藥企猛烈追趕。

這種情況下，那些充滿(mǎn)宏大敘事歐洲制藥故事，已經(jīng)停留在歷史中。

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誰(shuí)重傷了歐洲制藥業(yè)？

巨人的垂首看似只在一瞬間，實(shí)則是深埋多年的伏筆。想要探尋歐洲制藥業(yè)衰落的真相，要回到多年前的歐洲藥物價(jià)格改革說(shuō)起。

眾所周知，無(wú)論在哪個(gè)國(guó)家，生物制藥產(chǎn)業(yè)想要發(fā)展，都需要把大量利潤(rùn)投入下一輪的研發(fā)，通過(guò)不斷的創(chuàng)新藥物迭代維持競(jìng)爭(zhēng)力。

但在上世紀(jì)八十年代，面臨財(cái)政赤字的歐洲老錢(qián)們，都在忙著修復(fù)資產(chǎn)負(fù)債表，至于砸錢(qián)去做藥物研發(fā)沒(méi)人關(guān)心。

衰落的德國(guó)制藥產(chǎn)業(yè)是一個(gè)縮影。曾經(jīng)是制藥業(yè)中心的德國(guó)，是最早采取藥物參考定價(jià)的國(guó)家。

上世紀(jì)八十年代，由于缺乏相關(guān)監(jiān)管措施，德國(guó)藥價(jià)不斷飛漲。對(duì)于實(shí)行全民醫(yī)保的德國(guó)來(lái)說(shuō)，藥價(jià)照這個(gè)趨勢(shì)漲下去，后果不堪設(shè)想：

用不了幾年，德國(guó)就會(huì)從“老錢(qián)”變成“沒(méi)錢(qián)”。

為了控制藥價(jià)，德國(guó)于1989年開(kāi)始實(shí)行參考定價(jià)制度，將藥品按一定標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分類(lèi)，對(duì)每類(lèi)藥品進(jìn)行最高補(bǔ)償額，如果病人購(gòu)買(mǎi)的藥物價(jià)格高于同類(lèi)、藥品的參考價(jià)，那么患者需要自己承擔(dān)差額，如果購(gòu)買(mǎi)的藥品價(jià)格低于參考價(jià)格，按藥品實(shí)際價(jià)格補(bǔ)償。

在這一政策出臺(tái)后，醫(yī)生不得已大量開(kāi)具仿制藥處方來(lái)代替高價(jià)的原研藥。

當(dāng)然，德國(guó)的藥物價(jià)格調(diào)控不止于此，在1993年德國(guó)政府還制定了國(guó)家藥品預(yù)算，并將其分配給23個(gè)地區(qū)。在隨后的十多年年中，德國(guó)還提出了多種機(jī)制：

以監(jiān)測(cè)藥物支出和懲罰過(guò)度開(kāi)藥。

效果立竿見(jiàn)影，德國(guó)藥價(jià)降了下來(lái)。在此后，歐洲各國(guó)政府開(kāi)始效仿德國(guó)，制定一系列政策來(lái)控制藥價(jià)，比如價(jià)格凍結(jié)、固定定價(jià)、利潤(rùn)控制和參考定價(jià)。

不過(guò)，歐洲的藥價(jià)是下來(lái)了，但對(duì)于藥企的打擊卻是巨大的。比如拜耳，在調(diào)控期間，其國(guó)內(nèi)藥品營(yíng)收因此下降超過(guò)20%。

為了應(yīng)對(duì)危機(jī)，保證利潤(rùn)水平，拜耳開(kāi)始大規(guī)模壓縮運(yùn)營(yíng)成本。

1991-1995年間，拜耳在全球范圍內(nèi)裁掉了14%的員工，剝離了一系列不賺錢(qián)的業(yè)務(wù)，減少了16億美元的成本支出。

與此同時(shí)，拜耳進(jìn)一步加大了亞洲和美洲市場(chǎng)的擴(kuò)張，以減少對(duì)歐洲市場(chǎng)的依賴(lài)。

拜耳之外，默克、勃林殷格翰等藥企也紛紛將目光轉(zhuǎn)向海外市場(chǎng)。自1995年以來(lái)，德國(guó)醫(yī)藥工業(yè)出口占比持續(xù)提升，海外市場(chǎng)成為了推動(dòng)德國(guó)國(guó)內(nèi)醫(yī)藥工業(yè)增長(zhǎng)的重要力量。

雖然通過(guò)布局海外，德國(guó)的一些大藥企畫(huà)出了第二增長(zhǎng)曲線。但成功的終究只是一小部分，更多的藥企則是遭遇毀滅性打擊。

如今的德國(guó)，已不再是曾經(jīng)那個(gè)“世界藥房”，歐洲也不再是制藥業(yè)的領(lǐng)頭羊。

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不是歐洲不努力

面對(duì)著制藥業(yè)衰落，歐洲也曾出臺(tái)過(guò)一些政策試圖扶持制藥業(yè)，但都收效甚微。

尤其是在最近這幾年里，由于俄烏沖突、通貨膨脹、新冠疫情對(duì)各國(guó)醫(yī)保的大量消耗，歐洲對(duì)于創(chuàng)新藥定價(jià)控制還在逐漸趨嚴(yán)，藥企離開(kāi)歐洲的步伐也就更為決絕。

比如，此前百時(shí)美施貴寶表示由于定價(jià)壓力，公司放棄在德國(guó)推出腫瘤藥物Opdualag。無(wú)獨(dú)有偶，藍(lán)鳥(niǎo)生物也因?yàn)槎▋r(jià)問(wèn)題，放棄基因療法Zynteglo在歐洲的上市。

簡(jiǎn)單概括歐洲制藥業(yè)現(xiàn)在的問(wèn)題根源：

不是歐洲不努力，實(shí)在是口袋無(wú)能為力。

曾經(jīng)的英國(guó)生物技術(shù)行業(yè)協(xié)會(huì)首席執(zhí)行官，艾斯林伯南德也曾表示：“如果說(shuō)有一件事阻礙了歐洲制藥業(yè)，那就是缺乏資金”。

事實(shí)，商業(yè)的事，財(cái)政的事，民生的事，大抵都是算賬的事。在很多情況下，決定一個(gè)行業(yè)歷史走向的時(shí)刻，就在于一筆筆錢(qián)的流向。

許許多多的現(xiàn)象、政策，往往看上去難以理解，但算清楚了一兩一兩銀子的賬目，也就豁然開(kāi)朗了。

在所有行業(yè)中，制藥業(yè)是一個(gè)需要靠大量真金白銀才能砸出水花的行業(yè)。

影響制藥業(yè)發(fā)展的核心因素之一，就是支付端錢(qián)的流向。一個(gè)國(guó)家的創(chuàng)新藥行業(yè)會(huì)如何發(fā)展，取決于支付端里的錢(qián)，能有多大比例流向創(chuàng)新藥領(lǐng)域。

對(duì)于歐洲來(lái)說(shuō)，在盤(pán)子就這么大的情況下，歐洲國(guó)家追求的是更多人有藥可用，流向創(chuàng)新研發(fā)的錢(qián)自然會(huì)變少，這也勢(shì)必對(duì)研發(fā)導(dǎo)向企業(yè)積極性有一定挫傷。

這似乎成了一個(gè)無(wú)解的難題。

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有形的手和無(wú)形的手

歷史不會(huì)簡(jiǎn)單的重復(fù)，但總壓著相同的韻腳。

如今在美國(guó)，一場(chǎng)對(duì)于藥價(jià)的調(diào)控改革也吹響了號(hào)角?？瓷先?，這場(chǎng)發(fā)生在美國(guó)制藥領(lǐng)域的巨大變革，與歐洲創(chuàng)新藥的衰退故事，又有著相似的劇本開(kāi)端。

同樣是藥物價(jià)格狂飆導(dǎo)致財(cái)政壓力巨大，同樣是開(kāi)始藥物價(jià)格控費(fèi)。一種擔(dān)憂(yōu)隱隱浮現(xiàn)，美國(guó)制藥業(yè)會(huì)不會(huì)走歐洲的老路？

眾所周知，過(guò)去美國(guó)正是憑借自由定價(jià)的優(yōu)勢(shì)吸引了眾多藥企，完成對(duì)歐洲制藥業(yè)的反超，成為了創(chuàng)新藥發(fā)展的源頭。那么，如今對(duì)藥物的限價(jià)，會(huì)不會(huì)切斷美國(guó)的創(chuàng)新優(yōu)勢(shì)？這也是不少人所擔(dān)心的。

但從另一個(gè)層面來(lái)說(shuō)，天價(jià)藥物又的確是困擾美國(guó)多年的弊病。在藥物自由定價(jià)的情況下，美國(guó)處方藥平均價(jià)格是其他西方國(guó)家2.65倍。美國(guó)人每年花費(fèi)在醫(yī)療保健上的費(fèi)用，從每年上萬(wàn)億，到現(xiàn)在的數(shù)萬(wàn)億。

巨大經(jīng)濟(jì)壓力下，對(duì)藥物限價(jià)是美國(guó)不得不做的選擇。

回到藥物藥物限價(jià)政策來(lái)說(shuō)，如果政策對(duì)創(chuàng)新藥價(jià)格完全不做限制，可能對(duì)財(cái)政造成巨大的壓力、藥物可及性變差；

但如果政策調(diào)控太緊，又可能導(dǎo)致藥企失去創(chuàng)新的動(dòng)力、創(chuàng)新藥發(fā)展停滯，最終影響整個(gè)產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。

如何將“有形的手”和“無(wú)形的手”有機(jī)結(jié)合起來(lái)，找到一個(gè)其中最合適的松緊度，讓醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)獲得最好的發(fā)展，無(wú)論是在哪個(gè)國(guó)家，都是一門(mén)需要深入研究的學(xué)問(wèn)。

文／方濤之

來(lái)源：氨基觀察 ，作者氨基君

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