恒瑞、百濟(jì)賣不過(guò)再鼎,AZ重磅炸彈遭齊魯挑戰(zhàn),PARP抑制劑恐成“豪門棄子”?

必須正視的一個(gè)問(wèn)題是,沒(méi)有差異化的Fast-Follow,即使進(jìn)入市場(chǎng)也無(wú)法轉(zhuǎn)化為巨大的價(jià)值。


國(guó)內(nèi)PARP抑制劑的內(nèi)卷劇本似乎和過(guò)往的故事不太一樣。
故事的第一章,國(guó)內(nèi)bigpharma的敗北。獲批兩年的恒瑞PARP抑制劑氟唑帕利,年銷售額僅是再鼎尼拉帕利的六分之一。
據(jù)方正證券統(tǒng)計(jì),恒瑞的氟唑帕利在2022年銷售額為1億元左右,而再鼎年報(bào)中尼拉帕利的年銷售額為1.45億美元,再鼎整整比恒瑞多了6倍。要知道,有著強(qiáng)大商業(yè)化能力的恒瑞,PD-1雖然也是晚進(jìn)場(chǎng),但首年銷售額一飛沖天,遠(yuǎn)超競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手。
故事的第二章,仿制藥來(lái)了。近日,NMPA官網(wǎng)顯示,齊魯?shù)膴W拉帕利片獲批,成為國(guó)內(nèi)首款?yuàn)W拉帕利片仿制藥。一石激起千層浪。齊魯?shù)倪@則消息再次將業(yè)界的目光聚焦到沉寂多年的PARP抑制劑領(lǐng)域。除恒瑞與再鼎的產(chǎn)品外,國(guó)內(nèi)還有兩款已進(jìn)入醫(yī)保的PARP抑制劑,分別是百濟(jì)神州的帕米帕利和阿斯利康的奧拉帕利,后者是國(guó)內(nèi)市場(chǎng)首個(gè)上市的PARP抑制劑。其中奧拉帕利去年全球銷售額超過(guò)25億美元,國(guó)內(nèi)院內(nèi)市場(chǎng)銷售額超10億元;百濟(jì)神州的帕米帕利在2022年銷售額僅為546萬(wàn)美元。此外,根據(jù)GSK年報(bào),再鼎引進(jìn)產(chǎn)品尼拉帕利2022年全球銷售額為4.63 億英鎊(約合5.72億美元)。
對(duì)虎視眈眈準(zhǔn)備進(jìn)場(chǎng)的仿制藥來(lái)說(shuō),一邊面對(duì)著原研產(chǎn)品在全球超十億美元銷售額的尼拉帕利與奧拉帕利,另一邊則是超百萬(wàn)美元的國(guó)產(chǎn)產(chǎn)品氟唑帕利與帕米帕利。如今齊魯仿制藥即將入局,PARP抑制劑或?qū)⑦M(jìn)入拼價(jià)格的時(shí)代。
故事的第三章,me-better成了me-worse。如果反觀曾經(jīng)本土藥企研發(fā)如火如荼的PD-1,上市便劍指進(jìn)口藥市場(chǎng)。而上市兩年的國(guó)產(chǎn)PARP抑制劑,不僅錯(cuò)過(guò)了最佳的時(shí)間窗口,在適應(yīng)證數(shù)量上仍與進(jìn)口藥還相距甚遠(yuǎn),頗有一番“豪門棄子”的處境。
究其原因,PARP抑制劑的競(jìng)爭(zhēng)其實(shí)映射了國(guó)產(chǎn)新藥Fast- follow的困境,引出了一系列值得我們反思的問(wèn)題:Fast-follow如何才能不變成Me-worse,而是Me better?

尷尬的PARP抑制劑
PARP抑制劑并非頭一回當(dāng)“豪門棄子”,阿斯利康FIC奧拉帕利的誕生其實(shí)就是一場(chǎng)“臥薪嘗膽”。
PARP抑制劑的研發(fā)是較早應(yīng)用合成致死概念進(jìn)行抗腫瘤研究的產(chǎn)品,其原理是使用PARP抑制劑可以殺死DNA修復(fù)缺陷型癌細(xì)胞,特別是BRCA1/2突變型癌細(xì)胞。2011年,賽諾菲的Iniparib聯(lián)合化療針對(duì)三陰乳腺癌的II期臨床結(jié)果讓研發(fā)界對(duì)PARP抑制劑充滿期待,但之后的III期臨床卻以失敗告終。與此同時(shí),阿斯利康也公布了奧拉帕利的研究數(shù)據(jù),對(duì)于三陰乳腺癌完全無(wú)應(yīng)答,針對(duì)BRCA1/2突變型卵巢癌的數(shù)據(jù)也讓人大跌眼鏡。
接二連三的臨床失敗讓研發(fā)者們不再對(duì)PARP抑制劑抱有期待,輝瑞、默沙東紛紛將在研管線出售,只有阿斯利康保留了下來(lái)。
殊不知,這其實(shí)是一場(chǎng)“烏龍”事件。賽諾菲的Iniparib后來(lái)被證實(shí)并非真正的PARP抑制劑,阿斯利康在進(jìn)行數(shù)據(jù)重新分析和改善生產(chǎn)工藝后,又證實(shí)了奧拉帕利治療卵巢癌的顯著療效,尤其是對(duì)BRCA突變患者。
于是奧拉帕利成為了PARP抑制劑的First-in-class,看到PARP抑制劑潛力后,其他大藥企們也紛紛重拾研發(fā)。
上文所述默沙東出售的PARP抑制劑其實(shí)就是后來(lái)的尼拉帕利,默沙東將尼拉帕利出售給了一家名為Tesaro的Biotech,尼拉帕利獲得FDA批準(zhǔn)后,GSK通過(guò)收購(gòu)Tesaro獲得了尼拉帕利,在被收購(gòu)前,再鼎通過(guò)License-in的形式獲得了尼拉帕利的中國(guó)權(quán)益。
總結(jié)下來(lái),本來(lái)與奧拉帕利同臺(tái)競(jìng)技的尼拉帕利,輾轉(zhuǎn)成為了一款Fast follow。
不過(guò)尼拉帕利其實(shí)與奧拉帕利“斗”得有來(lái)有回。
奧拉帕利作為FIC,比尼拉帕利獲批早了將近三年,享盡市場(chǎng)獨(dú)占紅利。而尼拉帕利作為晚了三年的后來(lái)者,也表現(xiàn)出來(lái)明顯的差異——廣譜,尼拉帕利是第一個(gè)被證明能讓非BRCA突變患者獲益的PARP抑制劑。
二者不同的立項(xiàng)策略幫助其在不同領(lǐng)域“發(fā)光發(fā)熱”。奧拉帕利的優(yōu)勢(shì)是更廣泛的適應(yīng)證縱向拓展,從卵巢癌拓展到了乳腺癌、胰腺癌以及前列腺癌領(lǐng)域。而尼拉帕利的優(yōu)勢(shì)則是在卵巢領(lǐng)域的橫向拓展,尼拉帕利是首個(gè)無(wú)論生物標(biāo)記物狀態(tài)如何都可以顯著改善患者無(wú)進(jìn)展生存的PARP抑制劑。
有意思的是,今年4月,GSK輸?shù)袅伺c阿斯利康的官司,未來(lái)尼拉帕利的收入將分成給阿斯利康,原因是Tesaro研發(fā)尼拉帕利的時(shí)候從阿斯利康引入了相關(guān)技術(shù)專利。
PARP抑制劑的道路并非自此之后就一帆風(fēng)順了,阿斯利康、GSK以及一家名為Clovis的Biotech相繼在2022年因安全性問(wèn)題撤回了PARP抑制劑的部分末線卵巢癌適應(yīng)證,而FDA一共就批準(zhǔn)了四款PARP抑制劑,也就是說(shuō)該靶點(diǎn)在晚期卵巢癌領(lǐng)域幾乎全軍覆沒(méi)。
不過(guò),PARP抑制劑在國(guó)外的困境并未延續(xù)到國(guó)內(nèi),在國(guó)內(nèi),價(jià)格與市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)才是“要害”。
其實(shí)從國(guó)內(nèi)來(lái)講,PARP抑制劑尷尬的地方在于,除了尼拉帕利,市場(chǎng)上的其他PARP抑制劑都需要伴隨診斷。PARP抑制劑雖然進(jìn)到了醫(yī)保目錄報(bào)銷范疇,報(bào)銷后自費(fèi)價(jià)格幾乎降到了千元每盒,但伴隨診斷的價(jià)格卻居高不下,最低也要5000元,如果做全套檢測(cè)價(jià)格最低也要一萬(wàn)多元,這相當(dāng)于一款PARP抑制劑數(shù)月的治療費(fèi)用。
同時(shí),國(guó)產(chǎn)兩款PARP抑制劑——恒瑞的氟唑帕利和百濟(jì)神州的帕米帕利,完全和奧拉帕利、尼拉帕利不在一個(gè)競(jìng)爭(zhēng)場(chǎng)域。奧拉帕利、尼拉帕利在國(guó)內(nèi)先后于2018年、2019年獲批上市,幾乎覆蓋了卵巢癌的一、二線治療,尼拉帕利還覆蓋到BRCA未突變的患者。
而國(guó)產(chǎn)的兩款產(chǎn)品不僅獲批時(shí)間較晚,適應(yīng)證也尚且局限在復(fù)發(fā)卵巢癌后線治療,并且都需要伴隨診斷。恒瑞的氟唑帕利獲批于2020年12月,適應(yīng)證主要為BRCA1/2 突變的復(fù)發(fā)性卵巢癌適應(yīng)證和復(fù)發(fā)性卵巢癌含鉑治療后的維持治療適應(yīng)證;百濟(jì)神州的帕米帕利在2021年5月獲批用于治療既往接受過(guò)二線及以上化療的伴有胚系BRCA(gBRCA)突變的復(fù)發(fā)性晚期卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌患者。
如今來(lái)自齊魯?shù)膴W拉帕利仿制藥又即將進(jìn)入市場(chǎng),靜待奧拉帕利專利到期,國(guó)內(nèi)市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)將進(jìn)入白熱化,有觀點(diǎn)認(rèn)為,那時(shí),PARP抑制劑將步入卷價(jià)格的時(shí)代。
怎么跟,才能避免成為Me-worse?
當(dāng)前,PARP抑制劑的“進(jìn)退維谷”處境,引出了一系列值得我們反思的問(wèn)題:Fast-follow怎么做才能不變成一款Me-worse,而是Me better?怎樣才是一個(gè)好的跟隨者?這與企業(yè)的研發(fā)立項(xiàng)策略、Fast-follow的時(shí)間差等有何關(guān)系?
毋庸置疑,以Me-too和Me-better為代表的迭代創(chuàng)新仍然是當(dāng)前全球創(chuàng)新藥的主流。一些耳熟能詳?shù)漠a(chǎn)品如立普妥、K藥以及修美樂(lè),這些至今全球銷售金額靠前的藥品都屬于Fast-Follow,而非First-in-Class。
不過(guò)一個(gè)尷尬的現(xiàn)狀是,“既然要Fast-follow,那就要致力于成為Me-better”雖然早已成為業(yè)內(nèi)共識(shí),但不少項(xiàng)目仍然走向了Me-too或Me-worse。
“基礎(chǔ)研究不扎實(shí)、過(guò)于同質(zhì)化的抄作業(yè)”是導(dǎo)致變成Me-worse的主要因素之一。正如一位本土創(chuàng)新藥企海外研發(fā)人員曾對(duì)E藥經(jīng)理人感嘆道,如今國(guó)內(nèi)藥企有個(gè)普遍現(xiàn)象,一旦看到某個(gè)靶點(diǎn)熱門,就一窩蜂擁上去,但有些項(xiàng)目的基礎(chǔ)研究做的并不扎實(shí),一味地追求Fast,最終成了Me-too或是Me-worse。這樣做的直接結(jié)果就是把一個(gè)創(chuàng)新領(lǐng)域卷成一片紅海,PD-(L)1就是最典型的例子,如今如果一家創(chuàng)新藥企還有PD-(L)1管線,投資人見(jiàn)了大多望而卻步。
那么,“究竟怎么跟,才能變成一個(gè)Me-better而非Me-worse”成為一個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題。
有業(yè)內(nèi)觀點(diǎn)稱,不論是“先發(fā)制人”還是“后來(lái)者居上”,如何成為一個(gè)Me-better的關(guān)鍵點(diǎn)在于“創(chuàng)新”,貫穿從研發(fā)、臨床設(shè)計(jì)、生產(chǎn)工藝設(shè)計(jì)、市場(chǎng)培育的整個(gè)鏈條的各項(xiàng)差異,都有可能帶來(lái)不同結(jié)果。需要強(qiáng)調(diào)的一點(diǎn)是,“最新”不等同于“最優(yōu)”,“靶點(diǎn)創(chuàng)新”不等同于“臨床應(yīng)用創(chuàng)新”。
仍然以立普妥和修美樂(lè)為例,它們便是療效更優(yōu)和研發(fā)創(chuàng)新的典型代表。立普妥上市前其實(shí)市場(chǎng)上已經(jīng)存在多款他汀類藥物,并且已經(jīng)在市場(chǎng)推廣上形成了一定的格局,但是立普妥憑借更優(yōu)的療效和安全性,再疊加輝瑞的商業(yè)推廣能力最終成為連續(xù)10年全球銷量最高的藥物。修美樂(lè)的爆發(fā)則是來(lái)自于雅培對(duì)于其適應(yīng)證的“橫向+縱向”開(kāi)發(fā),在全球展開(kāi)了大量臨床試驗(yàn),區(qū)別于前面多款TNFa抑制劑,修美樂(lè)獲批類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎后,又相繼開(kāi)發(fā)了銀屑病性關(guān)節(jié)炎、早期類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、克羅恩病、銀屑病等十余項(xiàng)適應(yīng)證,逐漸積累成為全球“藥王”。
就如近幾年產(chǎn)業(yè)界的研發(fā)趨勢(shì),縱使一個(gè)前沿技術(shù)到了國(guó)內(nèi),也會(huì)成為一片紅海,但是紅海中并非不能闖出一片天地。就例如在HER ADC領(lǐng)域,最近大火的DS-8201是前沿技術(shù)典型的Me-better產(chǎn)品,通過(guò)頭對(duì)頭打敗HER2 ADC藥物T-DM1(恩美曲妥珠單抗),在這場(chǎng)抗HER2的ADC藥物間的對(duì)決中,DS-8201一舉成為HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌二線治療的新標(biāo)準(zhǔn)。
回到國(guó)內(nèi),過(guò)往在跟隨這條路上,為了追平MNC的新藥項(xiàng)目,國(guó)內(nèi)藥企要么研發(fā)速度快,要么立項(xiàng)時(shí)間早。立項(xiàng)時(shí)間早,則意味著國(guó)內(nèi)新藥企業(yè)跟進(jìn)項(xiàng)目的時(shí)間要前置,可能從臨床后期推前到臨床Ⅰ期就要跟進(jìn)。Fast-follow真的是越快越好嗎?
誠(chéng)如上述所言,要想從Fast- follow中脫穎而出,創(chuàng)新才是關(guān)鍵。在E藥經(jīng)理人受訪的不少業(yè)內(nèi)人士看來(lái),不要只求快,必須把基礎(chǔ)研究做扎實(shí),尋找差異化的突破,打磨研發(fā)能力,提升選藥眼光,致力于成為Me-better,甚至BIC,才能真正立的住。
實(shí)際上,國(guó)內(nèi)市場(chǎng)也不缺Me-better案例。被業(yè)內(nèi)視為“標(biāo)桿”的百濟(jì)神州澤布替尼亦是一個(gè)典型案例,在通過(guò)頭對(duì)頭打敗伊布替尼后,這一結(jié)果也將意味著澤布替尼有望改寫B(tài)TK抑制劑的中外市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)格局。正如一位長(zhǎng)期在創(chuàng)新藥企的研發(fā)老兵直言,如果是選擇做Fast Follow中的me-better,甚至是BIC,則不一定需要時(shí)間上追得那么緊,只要能夠研發(fā)出更好的藥物分子,同樣有望在上市后戰(zhàn)勝對(duì)手。
必須正視的一個(gè)問(wèn)題是,沒(méi)有差異化的Fast-Follow,即使進(jìn)入市場(chǎng)也無(wú)法轉(zhuǎn)化為巨大的價(jià)值。
來(lái)源:E藥經(jīng)理人
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