在乳腺癌領(lǐng)域展現(xiàn)出驚人的效果后,ADC藥物的呼聲越來越高。但這并不意味著,ADC藥物就沒有焦慮時(shí)刻。
全球最成功的ADC藥物之一,眼下就遭遇了PD-1的挑戰(zhàn)。
守擂者是2023年全球醫(yī)藥行業(yè)最大并購(gòu)案的主角——Seagen。其ADC藥物Adcetris,雄踞霍奇金淋巴瘤一線療法已經(jīng)多年。
攻擂者則是百時(shí)美施貴寶。作為PD-1的開拓者,O藥對(duì)Adcetris所在的市場(chǎng)虎視眈眈。
藥企之間的競(jìng)爭(zhēng)不像拋硬幣,結(jié)果是正面或反面的概率一樣。勝利的天平,永遠(yuǎn)傾向于實(shí)力最為強(qiáng)勁的那一方。
如今看來,在這場(chǎng)強(qiáng)者之間的對(duì)決中,O藥笑到最后的概率越來越大。
在2023年的ASCO大會(huì)上,百事美施貴寶公布了O藥聯(lián)合多柔比星(阿霉素)、長(zhǎng)春堿和達(dá)卡巴嗪(AVD方案)一線治療霍奇金淋巴瘤的三期臨床試驗(yàn)結(jié)果。
數(shù)據(jù)顯示,相比于ADC藥物Adcetris聯(lián)合AVD,O藥聯(lián)合療法效果更優(yōu)。
這也意味著,O藥大概率將直擊Adcetris腹地。
PD-1與ADC之間的較量,并不會(huì)因?yàn)檫@一次的對(duì)決而一錘定音。隨著ADC與PD-1適應(yīng)癥的不斷擴(kuò)張,下一場(chǎng)戰(zhàn)爭(zhēng)似乎難以避免。
某種程度上,兩者之間的競(jìng)爭(zhēng),也只是創(chuàng)新藥行業(yè)的一個(gè)縮影:
這些參與者們實(shí)力各異,起點(diǎn)不同,路徑不同。但他們,都面臨著同樣巨大的挑戰(zhàn)和不確定的未來。沒有人會(huì)是常勝將軍,也沒有人知道挑戰(zhàn)者會(huì)在何時(shí)突然出現(xiàn)。
/ 01 /
雄踞霍奇金淋巴瘤適應(yīng)癥
在如今大火的ADC領(lǐng)域,Adcetris堪稱元老級(jí)藥物。
早在2011年,當(dāng)ADC領(lǐng)域還處于百?gòu)U待興之時(shí),Adcetris就在美國(guó)獲批上市,用于治療霍奇金淋巴瘤(HL)和系統(tǒng)性間變性大細(xì)胞淋巴瘤(sALCL)。
對(duì)于這些患者來說,Adcetris堪稱救世主。
HL患者雖然對(duì)化療及放療高度敏感,但仍有約5%-10%的患者對(duì)于初始治療無反應(yīng),10%-30% 的患者在一線治療達(dá)到完全緩解后出現(xiàn)進(jìn)展或復(fù)發(fā)。
當(dāng)時(shí),這部分對(duì)化療、放療耐藥的患者,沒有其他藥物可以選擇。Adcetris的問世,改變了這一窘境。
Adcetris由二肽連接子、靶向CD30的單克隆抗體cAC10、MMAE毒素三部分形成。
其中,CD30是腫瘤壞死因子受體超家族成員,大約95%的HL病例中都存在著CD30高表達(dá),但在正常組織中CD30表達(dá)相對(duì)有限,所以CD30也成為了對(duì)抗HL的理想靶點(diǎn)。
在一項(xiàng)單臂二期臨床試驗(yàn)中,經(jīng)過Adcetris治療的102例自體干細(xì)胞移植后復(fù)發(fā)或難治性cHL患者中,ORR(客觀緩解率)達(dá)75%,CR(完全緩解)為34%,DCR(疾病控制率)高達(dá)96%。
對(duì)于無藥可治的患者,Adcetris依然能夠展現(xiàn)極為突出的療效。
因此2011年FDA根據(jù)這一單臂臨床試驗(yàn)結(jié)果,批準(zhǔn)Adcetris上市用于治療HL。這是1977年以來,HL領(lǐng)域批準(zhǔn)的首個(gè)創(chuàng)新藥。
此后,圍繞著HL領(lǐng)域,Adcetris繼續(xù)拓展適應(yīng)癥。
2018年3月20日,F(xiàn)DA批準(zhǔn)Adcetris聯(lián)合 AVD方案(阿霉素、長(zhǎng)春堿、達(dá)卡巴嗪)一線治療III期或IV期HL成年患者,Adcetris在HL領(lǐng)域的地位一舉奠定。
在一線治療晚期HL領(lǐng)域,除了ABVD方案(阿霉素、博來霉素、長(zhǎng)春堿、達(dá)卡巴嗪)之外,僅有Adcetris聯(lián)合 AVD這一種治療方案可選。
所以,即便患者群體有限,Adcetris商業(yè)化數(shù)據(jù)依然不差。2022年,Seagen與合作伙伴武田制藥的Adcetris銷售額合計(jì)已達(dá)14.69億美元,在全球ADC藥物銷售額排行榜中位列第二。
未來,隨著Adcetris的適應(yīng)癥繼續(xù)擴(kuò)張,銷售額大概率將隨之上升。Clarivate曾預(yù)測(cè),2024年Adcetris年銷售額將突破20億美元,成為一款當(dāng)之無愧的重磅炸彈藥物。
然而,O藥的突然闖入,擊碎了Adcetris的美夢(mèng)。
/ 02 /
PD-1殺入Adcetris主場(chǎng)
雖然Adcetris如日中天,但對(duì)于該領(lǐng)域,PD-1抑制劑一直虎視眈眈。
從機(jī)制上來說,在HL的細(xì)胞系中,PD-1信號(hào)通路異常,是腫瘤發(fā)生的重要原因:
由于9號(hào)染色體特定區(qū)域(9p24.1)擴(kuò)增導(dǎo)致PD-1配體表達(dá)增加,EBV+的cHL通過EBV編碼基因的異常激活而上調(diào)PD-L1表達(dá)。
這些因素導(dǎo)致,HL細(xì)胞表面具有極高表達(dá)的PD-L1受體,可以與T細(xì)胞表面的PD-1相互結(jié)合,釋放出“我是自己人”的假信號(hào),使得腫瘤細(xì)胞成功逃脫人體免疫衛(wèi)士T細(xì)胞的追殺。
由于PD-L1受體表達(dá)量極高,因此通過PD-1抑制劑阻斷該信號(hào)通路的效果也會(huì)極為突出。所以,HL也成為最有可能獲益于PD-1抑制劑治療的淋巴瘤。
我們也能看到,包括派安普利單抗、卡瑞利珠單抗在內(nèi)的不少PD-1抑制劑,都成功拿下了后線治療HL的適應(yīng)癥。但是,在想象空間更大的一線治療HL領(lǐng)域,暫無挑戰(zhàn)成功者。
眼下,這一歷史或?qū)⒈籓藥改寫。
2023年ASCO大會(huì)上,百時(shí)美施貴寶公布了名為SWOG S1826的三期臨床試驗(yàn)結(jié)果,這是一項(xiàng)有史以來規(guī)模最大的HL研究。
在這項(xiàng)試驗(yàn)中,試驗(yàn)組N-AVD接受了多柔比星(阿霉素)、長(zhǎng)春堿和達(dá)卡巴嗪 (AVD) 、O藥的聯(lián)合治療,而在對(duì)照組BV-AVD中O藥被替換成了Adcetris 。
試驗(yàn)結(jié)果顯示,相比于BV-AVD組合療法,N-AVD組合療法能夠?qū)L患者進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低52%。在治療1年后,N-AVD組PFS率為94%,而在BV-AVD組中這一數(shù)字為84%。
在安全性方面,N-AVD組看起來也更具優(yōu)勢(shì)。BV-AVD組中停藥率達(dá)到22%,但N-AVD組僅為11%;BV-AVD組出現(xiàn)了11例患者死亡事件,其中7例死亡與藥物毒性相關(guān),而在N-AVD組患者死亡僅有4例,其中3例與藥物毒性相關(guān)。
更好的療效與安全性,都使得O藥直攻Adcetris的腹地,躋身一線治療HL的陣營(yíng)。
/ 03 /
挑戰(zhàn)者與被挑戰(zhàn)者
當(dāng)然了,結(jié)局究竟如何,還有待時(shí)間揭曉謎底。
如今O藥在一線治療HL的優(yōu)勢(shì)還局限于PFS獲益,金標(biāo)準(zhǔn)OS(總生存期)的數(shù)據(jù)尚未出爐。
而在臨床試驗(yàn)中,PFS的獲益并不總是都能轉(zhuǎn)換為OS優(yōu)勢(shì)。所以,O藥能否在一線治療HL領(lǐng)域徹底打敗Adcetris,還需要等待更多的數(shù)據(jù)才能下定論。
但無論如何,對(duì)于Adcetris而言,一個(gè)不能忽視的對(duì)手已然出現(xiàn),在HL領(lǐng)域建造的壁壘開始出現(xiàn)裂痕。
不過,Adcetris在HL領(lǐng)域的處境,同時(shí)在說明,不斷上升的ADC藥物研發(fā)熱潮,也會(huì)遇到挫折。
過去一段時(shí)間里,隨著第三代ADC藥物DS-8201,在多個(gè)領(lǐng)域刷新ADC藥物的天花板,使得不少人對(duì)于ADC藥物的期待極高,不管是Big pharma還是Biotech,都在用ADC武裝自己。
ADC藥物,開始向多個(gè)不同的癌種試探。不少人都抱著這樣的希冀,DS-8201在乳腺癌領(lǐng)域的所向無敵之姿,能夠被其他ADC重演。
但現(xiàn)實(shí)是,ADC并不能在每一個(gè)領(lǐng)域都所向披靡。
比如在血液瘤領(lǐng)域,ADC便顯得力不從心,先是葛蘭素史克的Blenrep因臨床失敗而退市,接著又是阿斯利康的Lumoxiti因療效和副作用問題,商業(yè)化無解而黯然退出市場(chǎng)。
這一次,ADC在霍奇金淋巴瘤的遭遇,更進(jìn)一步說明了,ADC藥物并不是無往而不勝的。
對(duì)于藥企來說,當(dāng)下的ADC賽道越是火爆,就越是要理性,通過理性的判斷和足夠的耐心,一步一個(gè)腳印向前探索,最終找出ADC的最佳作用點(diǎn)。
來源于氨基觀察 ,文/方濤之
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