再造一個百濟

創(chuàng)新藥巨頭誕生,進倒計時階段。

從2024年起,預計百濟神州每年推出10個差異化新分子實體,其震撼程度堪稱生物科技源頭創(chuàng)新劃時代進展。

我們知道通常一家Biotech臨床階段在研管線也就10個左右,其中達到“差異化新分子實體”級別的也就一兩個,而百濟將每年量產(chǎn)10個重磅。

為這一天到來,約1100名世界級科學家準備良久,超過60個臨床前候選項目,約半數(shù)具備同類首創(chuàng)潛力。今年進入臨床階段的研發(fā)項目CDK4、DGKζ、CCR8、PVRIG,都是引領行業(yè)突破的新型治療模式,為明年的大場面進行預演,從中可看見百濟拒絕平庸的價值觀,過去和以后都將專注于高水平、高價值的藥物。

為這一天到來,兩大基石藥物開展多年的鋪墊和探索。2023年上半年,百濟產(chǎn)品收入66.96億元,同比增長82.2%,其中,澤布替尼全球銷售額36.12億元,同比增長138.6%,替雷利珠單抗中國銷售額18.36億元,同比增長46.8%。得益于澤布替尼全球加速放量,百濟下一季海外產(chǎn)品收入將有望首次超過國內。澤布替尼探索如何以臨床優(yōu)勢優(yōu)于現(xiàn)有療法的路徑,替雷利珠單抗積累如何搭建聯(lián)用宇宙的經(jīng)驗。

以后不宜用一城一池的得失來評估百濟,因為這架宏大而精密的機器,足以碾過局部的困難,單個管線踩的坑,將很快被潮水般涌來的10個、20個管線抹平。所以,專利戰(zhàn)和TIGIT授權事件,一度造成的股價下跌已全部收復,正是這種邏輯的體現(xiàn)。

真正的挑戰(zhàn)不是來自外部,而是自身對效率和成本的掌控,只有百濟能夠考驗百濟,也只有百濟能夠再造一個百濟。

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百濟神州逐漸加速的創(chuàng)新浪潮


01 

為創(chuàng)新全面爆發(fā)打下基礎

隨著澤布替尼、替雷利珠單抗一前一后國際化,百濟收獲的不僅是造血能力,也為2024年創(chuàng)新全面爆發(fā)打下基礎

在血液瘤領域,百濟憑借3款同類最佳藥物連同互補產(chǎn)品,逐步建立全球領導地位。澤布替尼頭對頭臨床戰(zhàn)勝伊布替尼,一錘定音,成為治療CLL同類最佳BTK抑制劑和首選治療產(chǎn)品,sonrotoclax(BCL2抑制劑)和BTK-CDAC鞏固在CLL治療領域的領導地位,并將影響力拓展至其他血液惡性腫瘤領域。

澤布替尼有望問鼎BTK市場。伊布替尼市場份額被加速搶占,上半年收入17.85億美元,同比下滑23%。澤布替尼延續(xù)迅猛爬坡勢頭,2023Q2全球銷售額3.08億美元,同比增長139%,環(huán)比增長46%,其中美國銷售額為2.235 億美元,同比增長153%,環(huán)比增長60%。濾泡性淋巴瘤美國上市申請已經(jīng)遞交,PDUFA日期為2024年第一季度。

Sonrotoclax有望復制澤布替尼彎道超車的奇跡。AbbVie維奈克拉作為目前全球唯一上市的Bcl-2抑制劑,保持良好放量態(tài)勢,今年上半年收入11.09億美元,同比增長13.4%。作為潛在同類最佳BCL2抑制劑,sonrotoclax下半年將啟動與澤布替尼聯(lián)用治療CLL的關鍵性臨床試驗。

與維奈克拉相比,sonrotoclax更具效力和特異性,單藥及聯(lián)合用藥用于初治和R/R CLL患者客觀緩解率高,并且半衰期更短且無藥物蓄積,可能帶來更好的安全性特征。憑借其差異化的臨床數(shù)據(jù),sonrotoclax將有望成為固定療程用藥全球標準療法,成為BTK抑制劑治療后的單藥治療選擇。

BTK CDAC(靶向蛋白降解劑)有望克服對共價和非共價BTK抑制劑的耐藥性,成為針對接受澤布替尼單藥治療或與sonrotoclax聯(lián)合治療后出現(xiàn)進展的患者的核心藥物,其降解功能可將治療范圍擴大到大B細胞淋巴瘤領域。

在實體瘤領域,PD-1替雷利珠單抗搭建聯(lián)用宇宙,與超過20個免疫療法和靶向分子形成泛腫瘤免疫療法矩陣。

保持國內銷售額最高的PD-1地位,替雷利珠單抗憑借差異化優(yōu)勢在內卷大戰(zhàn)中逆風上揚,2023Q2在中國銷售額1.495億美元,同比增長42.5%,環(huán)比增長30.1%,非常強悍。作為國內獲批適應癥最多的 PD-1/PD-L1,仍在開拓疆土,11 項中 9 項適應癥已納入醫(yī)保,國內 1L HCC 和1L ESCC 已提交sBLA,1L GC和1L ES-SCLC達到主要終點,并正在開發(fā)皮下注射制劑。

出海方面,F(xiàn)DA對替雷利珠單抗現(xiàn)場GMP審查已完成,正在進行BLA審評。歐洲藥品管理局人用藥品委員會(CHMP)發(fā)布其推薦替雷利珠單抗獲得上市許可的積極意見。


02 

明年亮相的10個突破性分子

打開未來之門,百濟將大規(guī)模推出改變治療方案的新分子,在7大領域(小分子、蛋白降解靶向嵌合體CDAC、單抗、雙抗/三抗、ADC、細胞療法和mRNA)引領行業(yè)趨勢。

如前所述,今年將推出創(chuàng)新靶點項目CDK4、DGKζ、CCR8、PVRIG進行預演。

CDK4抑制劑是乳腺癌領域的潛在大品種。

全球尚無CDK4抑制劑獲批上市,僅有輝瑞PF-07220060處于臨床I期,羅氏布局的2款CDK4抑制劑處于臨床前階段。此前,CDK4/6抑制劑類別在HR+/HER2-乳腺癌中獲得巨大的商業(yè)化成功,預計全球峰值銷售額將超過180億美元,但FDA已批準的3款CDK4/6抑制劑,均具有靶向毒性。百濟新一代CDK4選擇性抑制劑具有更好療效、更低毒性,將拓展包括肺癌、前列腺癌、卵巢癌和子宮內膜癌在內的潛在新適應癥。

百濟DGKζ抑制劑具有同類首創(chuàng)的潛力,在上月已提交IND申請,今年Q3進入首次人體研究,為國內首款申報臨床的DGKζ抑制劑,全球范圍內在研的DGKζ抑制劑僅有安斯泰來的ASP1570(I/II期)和拜耳的BAY 2965501(I期)。

百濟明年將推出10個突破性藥物,其中7個將搭建同類首創(chuàng)/同類最佳潛力的肺癌產(chǎn)品組合,從一線治療到后線治療,從多種分子類型單藥到PD-1聯(lián)用,在市場規(guī)模530億美元的第一大腫瘤領域構筑最寬的護城河。

3款小分子:EGFR CDAC靶向廣泛的EGFR突變,可覆蓋約50%的亞洲肺腺癌患者以及15%的白種人肺腺癌患者,在奧希替尼敏感和耐藥模型中具有較高的有效性;泛KRAS 抑制劑也是超級大品種,所有腫瘤類型中約19%可見KRAS突變;第二代MTA協(xié)同PRMT5抑制劑,用以選擇性殺傷MTAP缺失的腫瘤細胞,可避免血液毒性。

2款ADC:百濟ADC平臺與眾不同之處在于技術的多樣性、包容性,在毒素工具箱里有拓撲異構酶I抑制劑、MMAE有效載荷、PBD二聚體有效載荷,親水性連接子平臺具有多種裂解機制。B7-H3 ADC具備同類最佳潛力的差異化藥物設計,高DAR(DAR8)可增強有效載荷遞送,強旁觀者效應的專用藥物連接子可解決腫瘤異質性問題,在DS-7300的不敏感/耐藥模型中表現(xiàn)出活性;CEA ADC具備同類最佳潛力,將擴展目標人群至CEA中/低的肺癌和胃腸道癌患者,更好的穩(wěn)定性、腫瘤暴露量和旁觀者效應帶來更優(yōu)的有效性。

2款雙抗:MUC1 x CD16a雙抗的差異化設計,可強化NK細胞效應和腫瘤細胞殺傷作用;Claudin6 x CD3雙抗通過采用Fab x ScFv 格式縮短Claudin6和CD3的空間距離以提高殺傷效力,在免疫冷腫瘤模型有效。

以上7款新型藥物將決定百濟在肺癌領域的領導地位,覆蓋各類肺癌患者,EGFR突變、KRAS突變和MTAP缺失占肺癌患者數(shù)量超過一半以上,MUC1、B7-H3、CEA和Claudin6在肺癌患者中較為常見且部分患者群體有重疊。


03 

挑戰(zhàn)成本與效率的平衡木

面對百濟快速擴大的創(chuàng)新版圖,投資者光是看都有些目不暇接,公司如何高效協(xié)同推動龐大管線的進度,并控制成本,面臨著前所未有的挑戰(zhàn)。

自百濟登陸科創(chuàng)板,研發(fā)費用就高居國內上市藥企第一,2020年、2021年、2022年分別為89.43億元、95.38億元、111.52億元,保持著相對克制的增速,隨著未來18個月超過15款新分子進入臨床階段,是否還能hold???

澤布替尼放量、在研管線擴容帶來的規(guī)模效應愈發(fā)明顯。效率持續(xù)提升,商業(yè)化團隊人效,2022年約240萬人民幣,居于國內藥企最前列,2023年有望達到400萬人民幣左右(H1已達到約190萬人民幣)。邊際成本下降,銷售及管理費用2022年同比增長29.1%,2023H1同比增長15.6%,研發(fā)費用2022年同比增長12.4%,2023H1同比增長8.2%。經(jīng)營杠桿顯著提升,2023Q2經(jīng)營費用8.18億美元,同比增長15.2%,而產(chǎn)品收入同比增長81.8%。

一切都導向一個令人振奮的改善,虧損大幅收窄,2023Q2凈虧損為3.811億美元,而上年同期凈虧損為5.657億美元。

在降本增效上,百濟為人熟知的是不依賴CRO的臨床開發(fā)模型,顯著降低成本,加快從臨床前候選化合物到臨床概念驗證進程,時間縮短超過6個月。

百濟是業(yè)內極少數(shù)能夠自主開展全球3期臨床試驗的創(chuàng)新藥企,臨床運營高管擁有全球化的視野,在臨床開發(fā)、臨床策略、臨床執(zhí)行方面富有經(jīng)驗。目前全球五大洲臨床開發(fā)團隊超過3000 人,正在全球48個國家和地區(qū)執(zhí)行約140余項臨床試驗,大部分項目可以實現(xiàn)“去 CRO 化”,保證臨床試驗自主、高效、高質量地執(zhí)行。

相比海外大藥企,百濟將中國龐大的受試者群體接入全球臨床科學生態(tài)系統(tǒng)中,有望極大加速新藥臨床開發(fā)進度并降低成本。

百濟在聯(lián)用場景中發(fā)揮傘狀試驗的乘數(shù)效應,即在單獨一項研究中高效、更低成本地測試多項組合相較標準療法的有效性,目前正在開展晚期和可切除NSCLC以及HNSCC的傘狀試驗。

在肺癌管線上,建立早期臨床階段肺癌資源網(wǎng)絡(與超過700家全球臨床機構進行肺癌試驗合作),并內部化臨床試驗能力,能夠實現(xiàn)快速臨床概念驗證。在多種治療模式中擁有完整一體化的CMC和生產(chǎn)能力,可以快速進入臨床。

生產(chǎn)也不依賴CRO,約有750名內部員工,極具成本優(yōu)勢與靈活性,生物藥產(chǎn)能將從6.4萬升擴大至20萬升,小分子藥物產(chǎn)能將提升至目前的5倍以上。

百濟高水準的研發(fā)能力從來不需擔憂,如果能夠達成效率與成本的平衡,那就沒有什么可以阻擋公司成為全球Big Pharma。

我們將目睹創(chuàng)新的復利效果,百濟在血液學領域已建立全球領導地位,實體瘤領域研發(fā)管線日趨豐富,2024年上新的部分項目又將助力百濟在肺癌領域建立領導地位,隨著每年批量推出新分子,將為百濟打開多少可能性?

不可限量。

來源:阿基米德Biotech ,作者阿基米德君