這必是見證醫(yī)藥歷史的一刻。當禮來市值突破5000億美元、諾和諾德突破4200億美元后，單一個禮來加諾和諾德，市值或就約等于A股500多家醫(yī)藥股。往里看，兩者在糖尿病領(lǐng)域正在拳拳爭斗，彼此之間競爭激烈；但往外看，兩者已一起甩掉一眾藥企，市值還在不斷地“飛升”。8月8日，禮來的上半年戰(zhàn)績顯示，其GLP-1R/GIPR雙靶點激動劑Tirzepatide已然成為下一代“藥王”最具潛力的競爭者。去年5月獲批，僅2型糖尿病1個適應證，今年上半年就賣了15億美元，增長勢頭遠超當年的O、K兩藥。受此影響，禮來股價在當天收盤大漲17%，市值成為全球制藥公司中的NO.1。而諾和諾德幾乎在同一時間發(fā)布了關(guān)于司美格魯肽的最新研究數(shù)據(jù)，每周一次皮下注射2.4 mg司美格魯肽可使超重或肥胖成人發(fā)生重大不良心血管事件的風險降低20%（患者無糖尿病史），證明了GLP-1在減重和控糖外更多的潛力空間，股價也因此大漲17%，市值突破4200億美元。兩者均沒有跨國藥企營收TOP10的體量，諾和諾德的產(chǎn)品領(lǐng)域甚至只能算單一，但他們憑什么？今年以來，禮來先是突破了4000億美元市值關(guān)卡、成為純制藥企業(yè)全球第一，又花了3個月時間繼續(xù)飛升，一躍踢掉5000億美元市值門檻，靜態(tài)市盈率高達80倍。大致來看，禮來近年來的股價一直在爬坡。2019年到2022年底，禮來股價漲幅近190%，市值增加了2000多億美元，無限逼近全球藥企TOP1。如今比A股500多家醫(yī)藥股總市值1/2還多的市值規(guī)模，或許還不是禮來的天花板。從一家僅有1400美元啟動資金的“小作坊”開始，禮來用近150年的時間來取制藥的真經(jīng)，難得的是它的沖勁一直在持續(xù)。從歷史沿革來看，禮來在抗生素、中樞神經(jīng)、腫瘤、內(nèi)分泌等領(lǐng)域相繼推出了因蘇林、?？虅凇?yōu)泌林、百憂解、再普樂、擇思達等一系列重磅藥物。當然最值得一提的是，禮來早在20世紀初期就成為了胰島素銷售之王，后來其推出的全球首款人源胰島素和第二代胰島素產(chǎn)品，進一步鞏固了在糖尿病市場的地位，并引領(lǐng)了三代胰島素革新。2005年，禮來推出了全球首個GLP-1受體激動劑艾塞那肽，獨占這一市場長達5年。2010年，禮來迎來了諾和諾德這一強勁的對手，多年來兩者相互競逐霸主之位，拳拳逼迫對方激發(fā)更大的潛力。而站在禮來的角度，在先后遇到諾和諾德產(chǎn)品利拉魯肽（2010年獲FDA批準）、司美格魯肽（2017年獲批）猛攻之后，禮來總能從短暫的“失意”中保持清醒，基于多年的積累和探索，持續(xù)迭代出下一代更強的產(chǎn)品。2014年，禮來的度拉糖肽獲批上市，成為了全球第四款上市的GLP-1受體激動劑產(chǎn)品。盡管未占到上市先機，但憑借療效明確、總體安全性良好、使用方便等多個優(yōu)勢，其市場競爭力卻十分強勁，2021年成全球“糖王”。但禮來深知，僅靠度拉糖肽難以防守勁敵。今年上半年，度拉糖肽增長放緩現(xiàn)象持續(xù)：與去年H1相比，其增速急劇從兩位數(shù)降為了一位數(shù)。然而，禮來不甘遜色，去年5月推出了GLP-1R/GIPR雙靶點激動劑Tirzepatide，此前該產(chǎn)品在頭對頭試驗中擊敗了司美格魯肽，3個劑量的Tirzepatide在改善成人2型糖尿病患者的血糖水平和體重方面均優(yōu)于司美格魯肽（1mg）。自Tirzepatide上市以來，環(huán)比翻倍式的高增長態(tài)勢可謂是前所未有。上市后，Tirzepatide僅花了9個月時間實現(xiàn)了4.83億美元的銷售額。今年1季度，Tirzepatide大賺5.68億美元。然而，到了今年Q2，Tirzepatide銷售額又近乎Q1的兩倍，上半年總體銷售額約15.48億美元。很明顯的一點是，禮來新獲批產(chǎn)品能夠在很短時間內(nèi)適應節(jié)奏，再迅速轉(zhuǎn)變成迸發(fā)式增長，承接住同領(lǐng)域老產(chǎn)品的增長放緩之勢。值得注意的是，Tirzepatide目前只獲批了二型糖尿病適應證。不僅如此，不久前，禮來研發(fā)的全球首個GLP-1R/GIPR/GCGR三靶點激動劑已啟動臨床III期試驗。下一個更大的想象空間，或許仍由禮來先創(chuàng)。但不同于諾和諾德的“?！昂汀本?，禮來還不斷在尋找其它領(lǐng)域的業(yè)績增長點，力求做到“全面開花”，哪怕是某一領(lǐng)域的后來者，似乎也力求做到后來者居上。市值躍上頂尖舞臺的同時，今年禮來還向外界釋放了一個除糖尿病領(lǐng)域之外更值得關(guān)注的亮點：禮來已拿下阿爾茲海默領(lǐng)域這塊難啃的骨頭，其產(chǎn)品donanemab在治療早期癥狀性阿爾茨海默病(AD)患者的III期研究中達到了主要終點，實現(xiàn)了35%的認知衰退緩解，患者進入疾病下一階段的風險下降了39%。禮來表示，該藥物有望在2024年上半年獲批上市。攻克阿爾茲海默領(lǐng)域有多難，有目共睹，輝瑞、羅氏、強生、渤健等藥企無功而返，近20年全球范圍內(nèi)上市的新藥寥寥。禮來積極布局這一領(lǐng)域已有數(shù)年，前后共開發(fā)了5款藥物，是在AD領(lǐng)域投入最多的企業(yè)之一。遭遇過數(shù)次失敗，不久前還宣布另一款耗時十年的AD藥物solanezumab研發(fā)終止，原因是在臨床試驗中未能減緩疾病進展。這是AD領(lǐng)域的又一階段性勝利，同時很好地證明了，禮來在糖尿病以外的領(lǐng)域也已做到了全球靠前的位置。除此之外，禮來用糖尿病這一支柱業(yè)務支撐腫瘤、免疫和神經(jīng)科學三大業(yè)務的未來發(fā)展，現(xiàn)在如腫瘤板塊阿貝西利（今年上半年同比增幅近60%）、自免領(lǐng)域依奇珠單抗等產(chǎn)品的銷售額也在迅猛增長。未來，手握 “阿爾茲海默+減肥藥”的禮來，其發(fā)展空間頗具想象空間。近幾年，禮來年營收排名一直發(fā)揮穩(wěn)定，處于全球TOP20靠前的位置。研發(fā)投入也穩(wěn)定保持在一個較高的水平，2022年，禮來研發(fā)投入約在70億美元，其25%的研投占比高于羅氏、默沙東，在跨國藥企中排名數(shù)一數(shù)二。厚積薄發(fā)，或許是對禮來這家百年藥企最好的注解。諾和諾德：單一糖尿病領(lǐng)域如何撐起4200億美金市值？
截至8月8日美股收盤，諾和諾德股價達189.17美元/股，漲跌幅17.23%，市值達4236.21億美元，市盈率（TTM）約為47.02，也就意味著其凈利潤基本要達到將近90億美元才能撐起如此之高的估值。當然，其實從諾和諾德近幾年的業(yè)績增長情況來看，市場對它的估值實至名歸。2018年到2022年，諾和諾德的凈利潤一路增長，從386.28億丹麥克朗（約57億美元）增長至555.25億丹麥克朗（約82億美元），尤其是在2022年，凈利潤增幅高達16%，可以看到已經(jīng)基本達到市場預期。另一方面，諾和諾德在糖尿病領(lǐng)域的貢獻并不亞于其業(yè)績增長。如果追溯任意一家全球TOP20制藥公司的歷史，每家似乎都有一個穿越周期的調(diào)整階段，但諾和諾德的歷史，幾乎全是“高光”，沒有“低谷”。事實上，諾和諾德的創(chuàng)立就自帶“光環(huán)”，它是全球唯一一家由諾貝爾獎得主親手打造的MNC。雖然后來諾和諾德的發(fā)家品種胰島素與其創(chuàng)始人之一的August Krogh所深入研究的毛細血管的活動調(diào)節(jié)機理關(guān)系不大，但至少這奠定了諾和諾德從基礎(chǔ)科學走向產(chǎn)業(yè)化的基因。August Krogh從全球第一批胰島素提取物的誕生處多倫多大學獲得了北歐生產(chǎn)和銷售胰島素的許可后，與丹麥醫(yī)生Hans Christian Hagedorn共同創(chuàng)立了諾德胰島素實驗室公司，他們從牛胰腺中提取了胰島素，并于1923年生產(chǎn)出了歐洲最早的一批胰島素產(chǎn)品。對胰島素的研發(fā)投入也“貫穿”諾和諾德誕生至今。August Krogh和Hans Christian Hagedorn合伙創(chuàng)立的公司其實只是如今諾和諾德公司的“一半”諾德公司，諾和公司則是由曾就職于諾德公司的兩位兄弟Harald Pedersen和Thorvald Pedersen在1925年所創(chuàng)辦。雖然此后兩家公司競爭不斷，但兩家公司共同的基因依舊是對胰島素的研發(fā)投入毫不手軟。從擴展胰島素產(chǎn)量到延長有效期，甚至到胰島素注射器的便捷性，研發(fā)面面俱到。后來的NPH胰島素、Lente系列胰島素以及沿用至今的胰島素注射器Novo Syringe都得益于兩家公司對于研發(fā)工作的高投入。無論是在制藥界，還是在任何一個實體工業(yè)領(lǐng)域，上下游擴充都是實現(xiàn)利潤最大化的一條優(yōu)選之路，諾和、諾德兩家公司也深諳此理。1941年，諾和公司在研發(fā)從動物胰腺中提取胰島素的同時，還提取出了胰蛋白酶，順著這項研究，諾和公司將業(yè)務延伸到了酶素生產(chǎn)和同一鏈條的抗血栓肝素產(chǎn)品，又向下覆蓋了肝素一次性注射器包裝。逐漸地，諾和公司在全球酶素產(chǎn)業(yè)鏈上也占據(jù)了一席之地。有數(shù)據(jù)統(tǒng)計，最巔峰之時，諾和公司占據(jù)了全球超過30%的胰島素市場和超過50%的酶素市場。諾德公司也不例外，它將業(yè)務擴展到了同樣高利潤的生長激素領(lǐng)域，研發(fā)了全球最前沿的重組人源生長激素。到了20世紀末，兩家公司合并為諾和諾德公司之后幾乎包攬了全球最先進的重組蛋白新藥開發(fā)技術(shù)。弱者面對競爭可能自顧不暇，強者則會迎難而上。GLP-1產(chǎn)品的誕生一直被認為是糖尿病治療領(lǐng)域口服小分子藥物和胰島素之外的第三條“陽光大道”，市場有過之而無不及。雖然在禮來開發(fā)出全球首款GLP-1艾塞那肽對諾和諾德造成了短時間的沖擊，但2009年諾和諾德推出利拉魯肽后，局面迎來大反轉(zhuǎn)，短短幾年就成為當時全球最暢銷的GLP-1產(chǎn)品。而后來諾和諾德“自己打敗自己”推出了更長效的司美格魯肽，被稱為“史上最好的糖尿病藥物”。此外，諾和諾德其實也一直都在傳承領(lǐng)域拓展的基因，除了在本就強勢的生長激素領(lǐng)域推出迭代產(chǎn)品，以及在心血管領(lǐng)域布局司美格魯肽和Cagrilintide的胰淀素（amylin）類似物的復方合劑CagriSema外，還通過外部合作的方式構(gòu)建了細胞療法、RNA和基因療法、核糖核酸干擾（RNAi）等新技術(shù)平臺，涉足慢性心力衰竭和帕金森病的細胞療法等疾病領(lǐng)域。其實總結(jié)來看，慢病用藥不比抗腫瘤藥物的高溢價，一家藥企依靠單一慢病領(lǐng)域的產(chǎn)品進入全球TOP20行列，“天時、地利”是一方面，“人和”的成分更不可忽視。隨著現(xiàn)代化進程的推進，全球老齡化問題愈發(fā)嚴峻，心血管和代謝疾病的市場不可估量，而雖然市場上不乏專利到期能夠長期用藥的低價藥品，對于慢病產(chǎn)品而言，更長效、副作用更小、使用更便捷的產(chǎn)品需求也成為諾和諾德業(yè)績“旱澇保收”的支撐條件。然而，長期的臨床需求“這碗飯”并非人人都能吃得上，諾和諾德對于心血管和代謝疾病領(lǐng)域長期的技術(shù)積累才是其吃到市場紅利的關(guān)鍵。
參考資料：
《制藥巨擘的成功密碼》
https://www.sec.gov/ix?doc=/Archives/edgar/data/353278/000162828023001868/nvo-20221231_d2.htm
https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/59478/000005947823000219/q223lillysalesandearningsp.htm
來源：E藥經(jīng)理人
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