TIGIT的預(yù)期反轉(zhuǎn),從“死刑”到“重新審視”

越是激動人心的目標(biāo),實現(xiàn)起來越是困難。


三年前,TIGIT靶點頂著“下一個PD-1”的名頭橫空出世,集中萬千寵愛于一身。


遺憾的是,在這三年的征程中,迎接TIGIT靶點的,是一次又一次的失敗。從羅氏的TIGIT單抗Tiragolumab先后敗走小細胞肺癌、非小細胞肺癌,再到默沙東折戟于非小細胞肺癌,TIGIT靶點的未來幾乎被判了“死刑”。


然而,頂著無數(shù)質(zhì)疑和壓力,仍有一批公司選擇前行。


終于,在一次次失敗后,羅氏“意外”地帶來了久違的好消息,Tiragolumab在三期臨床試驗的中期分析里,展現(xiàn)出了積極的臨床數(shù)據(jù)。


被判了“死刑”的TIGIT靶點,似乎又支棱起來了,人們開始重新審視它的未來,市場也迅速給出反饋。數(shù)據(jù)流出后,羅氏股價漲4.33%,布局TIGIT的一眾玩家,股價也紛紛上漲。


雖然,眼下的臨床數(shù)據(jù)還不足以說明TIGIT靶點已經(jīng)徹底安全,但至少這樣的數(shù)據(jù)又給了TIGIT靶點再來一次的機會。


這,才是最難能可貴的。


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一份“意外”泄露的臨床數(shù)據(jù)


羅氏作為TIGIT靶點領(lǐng)域的領(lǐng)頭羊,一舉一動都關(guān)乎著TIGIT靶點的未來。


過去一段時間內(nèi),羅氏的TIGIT單抗Tiragolumab在肺癌領(lǐng)域兩度遇挫。


先是在2022年3月底,Tiragolumab聯(lián)用PD-L1單抗治療小細胞肺癌的三期臨床失敗。隨后的5月份,Tiragolumab針對非小細胞肺癌(NSCLC)的III期臨床試驗的中期結(jié)果,未達到無進展生存期(PFS)這一主要終點,另一個共同主要終點總生存期(OS)分析還不成熟,還需要完成下一階段才能完成分析。


整個TIGIT靶點的發(fā)展,也隨著Tiragolumab的失敗而命懸一線。但如今,情況開始發(fā)生變化。


羅氏一份“意外”泄露的臨床數(shù)據(jù),將本處在懸崖邊緣的TIGIT靶點,向安全區(qū)拉了一把。


近日,由于羅氏內(nèi)部人員的錯誤操作,周二晚上Tiragolumab 正在進行的3期中期數(shù)據(jù)被“意外”掛到了羅氏官網(wǎng)上。


隨后羅氏刪除了相關(guān)數(shù)據(jù),并不得不發(fā)公告披露SKYSCRAPER-01三期臨床研究的第二次中期分析數(shù)據(jù)。


在這項臨床試驗中,羅氏測試了Tiragolumab 與PD-L1單抗Tecentriq聯(lián)合治療NSCLC的療效。結(jié)果顯示,截至2022年11月,在534例PD-L1高表達患者中,經(jīng)過15.5個月的隨訪,聯(lián)合治療組的總生存期尚未達到,預(yù)期為22.9個月;對照組PD-L1單抗的總生存期為16.7個月。


這也就意味著,接受聯(lián)合治療的患者比單獨服用Tecentriq 的患者平均壽命長6.2個月。


雖然這并非是最終的臨床試驗結(jié)果,但要知道,延長總生存期是FDA評判一款抗癌藥物療效的黃金標(biāo)準(zhǔn),所以這一積極的OS數(shù)據(jù),對于Tiragolumab而言,絕對是一個好消息。


如果羅氏能夠在最終的臨床試驗分析中,繼續(xù)保持總生存期方面的優(yōu)勢,那么Tiragolumab將會有很大的機會獲批上市。


而這也將意味著TIGIT靶點爬出失敗的深淵。也正因此,在這一消息傳出后,不僅羅氏股價上漲4.33%,更是帶動其他布局TIGIT靶點的企業(yè)大漲,比如TIGITArcus Biosciences股價上漲22%、iTeos Therapeutics股價上漲14%。


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暫不具意義的三期臨床數(shù)據(jù)


不過,回歸理性來看,羅氏最新公布的SKYSCRAPER-01臨床數(shù)據(jù),雖然展示出了Tiragolumab的積極效果,但這并不意味著TIGIT靶點能夠成功上岸。


事實上,從統(tǒng)計學(xué)的角度來看,目前這項積極的臨床試驗暫不具備任何意義。


我們都知道,在腫瘤學(xué)隨機臨床試驗中,經(jīng)常使用藥物風(fēng)險比(HR)來估計至事件發(fā)生時間終點的治療效果,HR數(shù)值越低意味著獲益越多。


這項臨床試驗的HR為0.81,這也就意味著,相比對照組,試驗組能將患者的死亡風(fēng)險降低19%。


要知道,美國臨床腫瘤學(xué)會 (ASCO)在NSCLC試驗中定義HR低于0.8的試驗才具有臨床意義。換句話說,HR為0.81,意味著整體數(shù)據(jù)暫時沒有臨床意義。


此外,這項臨床試驗中P值為0.081,在統(tǒng)計學(xué)上,P<0.05時才被認(rèn)為是有顯著性差異,顯然,目前這一臨床數(shù)據(jù)尚不具備統(tǒng)計學(xué)意義。


當(dāng)然,目前這一臨床試驗數(shù)據(jù)尚未成熟,試驗組與對照組之間的差距還在擴大。這也就意味著,到最終分析時,HR的數(shù)值可能會低于0.8。屆時,Tiragolumab或許也能夠在最終的分析中翻盤。


但這依然難言樂觀。


退一步來說,即便臨床試驗最終能夠成功,但后續(xù)Tiragolumab能否在商業(yè)化上獲得成功仍是個未知數(shù)。


從Tiragolumab與PD-1單抗聯(lián)用的現(xiàn)有臨床數(shù)據(jù)來看,其為患者帶來的臨床效益并不牢靠,并未如業(yè)界期待的那樣,達到如同PD-1一般的超強效果。未來,即便Tiragolumab能夠達到臨床終點,大概率也是踩在藥物有限性及格線的邊緣成功。


而若是想要憑借表現(xiàn)平平的臨床數(shù)據(jù)開拓天地,絕非易事。


總體而言,從臨床試驗的徹底成功,再到商業(yè)化的大獲全勝,Tiragolumab要走的路還很長。


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TIGIT尚不確定的未來


Tiragolumab在非小細胞肺癌領(lǐng)域表現(xiàn)出的不確定性,并不孤立存在,在此前Tiragoluma取得積極結(jié)果的肝癌領(lǐng)域也是如此。


就在3個月之前,羅氏的TIGIT單抗在晚期肝癌中也帶來積極的好消息。


在一項名為MORPHEUS的1b/2期臨床試驗中,羅氏評估了Tiragolumab與目前肝癌一線療法阿替利珠單抗+貝伐珠單抗(T+A療法)聯(lián)用,一線治療晚期肝細胞癌患者的效果。


結(jié)果顯示,三藥聯(lián)合組的客觀緩解率(ORR)為42.5%,而T+A療法組ORR僅為11.1%。也就是說,三藥聯(lián)合療法將現(xiàn)有療法的ORR提高了3倍多。


在中位無進展生存期(mPFS)這一指標(biāo)上,三藥聯(lián)合組為11.1個月,比T+A療法組的無進展生存期高出了4.2個月的時間,同樣提升不少。


從這些數(shù)據(jù)來看,Tiragolumab似乎有潛力在肝癌領(lǐng)域一展拳腳。


但不能忽視的是,這項針對肝癌的臨床試驗中,入組患者過少,且試驗組與對照組患者比例懸殊,試驗組中患者人數(shù)為40人,而對照組的入組患者僅有18人。


對照組的樣本量太少且與試驗組患者數(shù)量比例懸殊,造成的可能結(jié)果是,臨床數(shù)據(jù)可能并沒有很好的代表性,無法說明實際情況。并且,在這項臨床試驗中,對照組的發(fā)揮失常,也在一定程度上凸顯了試驗組的數(shù)據(jù)良好。


在奠定T+A療法在肝癌領(lǐng)域治療地位的IMbrave150三期臨床試驗中,在同樣的用藥量和用藥頻率下,T+A療法的ORR達到了27%,mPFS達到6.8個月。


如果以后者的數(shù)據(jù)作為對照,Tiragolumab+T+A三藥聯(lián)合療法的效果,看起來也就沒有那么驚艷了。


總的來看,這兩項臨床試驗所展示出的積極數(shù)據(jù),都只是讓TIGIT單抗贏面變大了。過去TIGIT靶點成功的贏面或許只有20%,如今增加到了50%。


至于,Tiragolumab是否能完全達到臨床終點,獲得真正的成功,目前仍是一個未知數(shù)。這也提醒我們,對于TIGIT靶點的未來無需過度悲觀,但也不能盲目樂觀。


回看TIGIT靶點這幾年的預(yù)期反轉(zhuǎn)再反轉(zhuǎn),理性看待它的發(fā)展與未來,或許當(dāng)下是最合適的態(tài)度。


來源:氨基觀察 ,文/方濤之

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