在爭(zhēng)議與失敗中前行，是創(chuàng)新藥研發(fā)的常態(tài)。
每一個(gè)潛力靶點(diǎn)，在最終成藥之前，都難免遭受非議。TIGIT如此，CD47更是如此。今年以來(lái)，CD47靶點(diǎn)領(lǐng)域“變數(shù)” 頻頻。
首先，是吉利德停止Magrolimab與阿扎胞苷（AZA）聯(lián)合治療高危MDS（骨髓增生異常綜合征）等臨床。
接著，ALX Oncology在二季度財(cái)報(bào)中，宣布終止核心管線SIRPα融合蛋白Evorpacept治療MDS、AML的臨床研究。
上述事件能夠說(shuō)明，CD47領(lǐng)域的研發(fā)絕非易事，也必然會(huì)影響整個(gè)行業(yè)的信心。日前，艾伯維也因?yàn)樽陨響?zhàn)略調(diào)整，與天境生物終止有關(guān)CD47領(lǐng)域的合作。
但沒(méi)有九死一生的投入，不可能有業(yè)績(jī)爆發(fā)的后置收益，這是屬于創(chuàng)新藥研發(fā)的辯證法。
堅(jiān)定者在繼續(xù)前行。目前來(lái)看，包括天境生物、康方生物、宜明昂科等國(guó)內(nèi)企業(yè)，將會(huì)繼續(xù)推進(jìn)CD47靶點(diǎn)的研發(fā)。
當(dāng)然了，沒(méi)有了全球大藥廠在前面沖鋒陷陣，中國(guó)biotech的研發(fā)進(jìn)度雖然靠前，但未來(lái)肯定會(huì)更加審慎的走每一步。
前輩折戟：技術(shù)路線的變故
不管是吉利德還是ALX Oncology，在CD47領(lǐng)域的挫敗，均只能說(shuō)明他們可能在CD47成藥性的探索過(guò)程中走錯(cuò)了路。
此前，為了解決毒副作用過(guò)大的問(wèn)題，全球不同企業(yè)做出了很多探索。
吉利德的Magrolimab，采取的是在抗體Fc端去除ADCC效應(yīng)的措施。ADCC效應(yīng)是抗體殺傷靶細(xì)胞的關(guān)鍵機(jī)制之一。Magrolimab希望去削弱抗體的殺傷力，以實(shí)現(xiàn)減毒目標(biāo)。
但問(wèn)題在于，這個(gè)改造似乎不足以解決CD47抗體的血液毒性問(wèn)題。Magrolimab需要依靠費(fèi)勁的“預(yù)激給藥”方案來(lái)減少毒性問(wèn)題。
根據(jù)過(guò)往的臨床數(shù)據(jù)，雖然Magrolimab在一定程度上減少了貧血，但其血液毒性的表現(xiàn)依然讓人揪心。同時(shí)，因?yàn)镸agrolimab結(jié)合紅細(xì)胞的特性而產(chǎn)生的“抗原沉沒(méi)效應(yīng)”，又間接影響了其臨床療效。這也是Magrolimab接連終止臨床實(shí)驗(yàn)的根本原因。
ALX Oncology的失利，則在于讓“Fc域”滅活的思路不可取。
該公司設(shè)計(jì)的融合蛋白Evorpacept，由滅活的“Fc域”和SIRPa融合蛋白組成，核心思路是放棄殺傷力，只是讓Evorpacept起到關(guān)閉腫瘤細(xì)胞“別吃我”信號(hào)通路，讓腫瘤細(xì)胞暴露；與此同時(shí)，結(jié)合其他抗腫瘤藥物治療以起到更好的效果。只是，這一思路的試驗(yàn)結(jié)果，也不理想。
而包括天境生物的來(lái)佐利單抗在內(nèi)，分子設(shè)計(jì)思路完全不同于吉利德、ALX Oncology，因此并不能將它們與這兩家公司的失利畫上等號(hào)。
換句話說(shuō)，CD47的未來(lái)依舊是風(fēng)險(xiǎn)與機(jī)遇并存。
希望仍在，全球藥企還在押注
CD47信號(hào)通路藥物的研發(fā)難點(diǎn)，是容易與同樣表達(dá)CD47的紅細(xì)胞結(jié)合帶來(lái)血液毒性。但實(shí)際上，存在特殊的抗體或融合蛋白分子，不會(huì)與紅細(xì)胞結(jié)合。
輝瑞的TTI-622就是這樣特殊的分子，在最新的二季度財(cái)報(bào)電話會(huì)議中，輝瑞強(qiáng)調(diào)TTI-622的臨床正在繼續(xù)推進(jìn)。
無(wú)獨(dú)有偶，天境生物的來(lái)佐利單抗，也是通過(guò)反向篩選方式獲得的特殊分子。該抗體在保留促進(jìn)吞噬細(xì)胞活性和抗腫瘤藥效的同時(shí)，與正常紅細(xì)胞的結(jié)合十分微弱，以至于抗體本身不會(huì)引起紅細(xì)胞凝集現(xiàn)象，這一特性可以最大限度減少抗體注射后帶來(lái)的貧血等副作用。
這一點(diǎn)，也在來(lái)佐利單抗的臨床數(shù)據(jù)層面得到了驗(yàn)證。
根據(jù)過(guò)往臨床數(shù)據(jù)，來(lái)佐利單抗不僅不存在抗原沉沒(méi)效應(yīng)，也不需要預(yù)激給藥，安全性得到了充分證明。并且，來(lái)佐利單抗取得了不錯(cuò)的治療效果。
基于此，今年4月，天境生物來(lái)佐利單抗率先在中國(guó)啟動(dòng)了針對(duì)骨髓增生異常綜合征（MDS）適應(yīng)癥的3期注冊(cè)臨床研究。
對(duì)于CD47仍有期待的，不僅僅是輝瑞和天境生物，宜明昂科，康方生物等藥企也在持續(xù)加注。
康方生物同樣基于反向篩選思路得到的AK117，已經(jīng)初步展現(xiàn)了突出的安全性與療效?；诖?，康方生物進(jìn)行CD47雙抗的研發(fā)。
日前，康方生物AK132（Claudin18.2/CD47雙抗）治療晚期惡性實(shí)體瘤的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)，獲得了CDE批準(zhǔn)。
宜明昂科則是選擇all in CD47。
目前，公司管線中共有14款候選藥物，其中四款核心產(chǎn)品IMM01、IMM0306、IMM2902、IMM2520均圍繞著CD47靶點(diǎn)而布局。從單抗、融合蛋白再到雙抗，宜明昂科將圍繞不同思路進(jìn)行嘗試。
如此不難看出，中國(guó)biotech仍然希望在CD47領(lǐng)域有所作為。而資本市場(chǎng)對(duì)于CD47也仍有期待。
All in CD47的宜明昂科，不僅在資本寒冬的當(dāng)下成功登陸港股，并且股價(jià)持續(xù)上漲。公司IPO發(fā)行價(jià)為18.6港元/股，如今股價(jià)已上漲至26.55億港元/股，市值也近百億港元。這說(shuō)明投資者對(duì)其未來(lái)，抱有一定信心。
很顯然，現(xiàn)在就給CD47的未來(lái)畫上句號(hào)，為時(shí)尚早。
未來(lái)之爭(zhēng)：在謹(jǐn)慎中前行
不過(guò)，CD47靶點(diǎn)要想上岸，也需要時(shí)間。
領(lǐng)頭羊們“變數(shù)” 頻頻，已經(jīng)在提醒市場(chǎng)所有人，CD47領(lǐng)域的探索注定要在謹(jǐn)慎中前行。如今，艾伯維的選擇，某種程度上釋放了這一信號(hào)。
在全球大藥廠紛紛縮緊管線的當(dāng)下，艾伯維從管線策略層面終止與天境生物的合作無(wú)可厚非。畢竟，來(lái)佐利單抗能否成藥，還有待后續(xù)數(shù)據(jù)證明。
接下來(lái)，國(guó)內(nèi)藥企也必然會(huì)更加謹(jǐn)慎的走每一步，尤其是在資本寒冬仍未過(guò)去，且沒(méi)有了全球大藥廠在前面沖鋒陷陣的情況下。
在半年報(bào)的電話會(huì)議上，康方生物創(chuàng)始人夏瑜就表示：“現(xiàn)在競(jìng)爭(zhēng)格局發(fā)生變化，公司也沒(méi)有必要邁開步子往前沖，會(huì)適當(dāng)收一收速度，更加審慎”。
天境生物也是如此。在半年報(bào)中，天境生物表示，將進(jìn)一步分析2期臨床數(shù)據(jù)，并結(jié)合其它在研CD47抗體以評(píng)估后續(xù)開發(fā)策略。
也不奇怪。對(duì)于創(chuàng)新藥企來(lái)說(shuō)，能夠開槍的次數(shù)始終是有限的。他們必須謹(jǐn)慎對(duì)待每一次開槍機(jī)會(huì)，確保上岸。不難預(yù)見，整個(gè)CD47領(lǐng)域的探索，或許也會(huì)放緩腳步。從這一點(diǎn)來(lái)說(shuō)，市場(chǎng)也要保持足夠多的耐心。
只要天境生物、宜明昂科、康方生物這類勇敢的探索者持續(xù)在路上，CD47的未來(lái)必然會(huì)到來(lái)。
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