13億美元再下一城：諾和諾德的腎病布局

近日，諾和諾德宣布以13億美元的價(jià)格收購亨利醫(yī)藥的非甾體鹽皮質(zhì)受體激素拮抗劑（MRA）Ocedurenone，該藥目前處于臨床三期階段。

就在上月底，諾和諾德以33億美元收購的Nedosiran順利獲美國FDA批準(zhǔn)上市，加之臺(tái)柱子司美格魯肽近日在CKD上取得的好消息，諾和諾德腎病適應(yīng)癥布局越發(fā)完善。 

慢性腎臟?。–KD）一種嚴(yán)重的進(jìn)行性疾病，定義是腎GFR正常和不正常的病理損傷、血液或尿液成分異常，及影像學(xué)檢查異常，或不明原因GFR下降（<60ml/min·1.73m2）超過3個(gè)月，即為CKD。CKD的易患因素主要有：年齡（如老年）、CKD家族史（包括遺傳性和非遺傳性腎?。?、糖尿病、高血壓、肥胖-代謝綜合征、高蛋白飲食、高血脂癥、高尿酸血癥等。

CKD具有患病率高、知曉率低、預(yù)后差和醫(yī)療費(fèi)用高等特點(diǎn)，已成為全球性的公共衛(wèi)生問題。根據(jù)國際腎臟病學(xué)會(huì)（ISN）公布的2023年《ISN全球腎臟健康地圖集》，全球CKD的中位患病率為9.5%，影響全球近7億人口。另外《柳葉刀》發(fā)表的一篇1990-2017年全球慢性腎臟病的研究報(bào)告顯示，我國CKD患者約1.323億。

但近年來全球獲批上市的腎病新藥少之又少。

糖尿病、肥胖、高尿酸血癥均是CKD的高危因素。對于深耕慢性代謝性疾病的諾和諾德來說，此次對Ocedurenone的收購是其腎病適應(yīng)癥商業(yè)版圖的又一次補(bǔ)充完善。

Ocedurenone是由亨利醫(yī)藥自主研發(fā)的三代MRA，通過選擇性地拮抗鹽皮質(zhì)激素受體，發(fā)揮利尿作用，阻斷腎-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）通路，降低血壓。相比于已上市的MRA，具有半衰期長、受體親和力更高的特點(diǎn)。與甾體類MRA(如螺內(nèi)酯和依普利酮)相比，高選擇性的ocedurenone副作用更小，發(fā)生高鉀血癥的風(fēng)險(xiǎn)較低。

Ocedurenone 具有抗炎和抗纖維化作用，對心腎具有保護(hù)作用，可以降低CKD病人的尿白蛋白肌酐比值（UACR），目前該藥正在全球近140個(gè)研究中心同步進(jìn)行臨床三期試驗(yàn)（CLARION-CKD）。入組患者為CKD 3B/4期患者和未控制的高血壓患者。

CLARION-CKD是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、雙臂、安慰劑對照的多中心試驗(yàn)，入組患者為CKD 3B/4期患者和未控制的高血壓患者，其中未控制的高血壓定義為180 mmHg ＞SBP ≥140 mmHg。

司美格魯肽是胰高血糖素樣肽（GLP-1）類似物，可謂是近年來討論熱度最高的藥物了。除了良好的降糖作用，司美格魯肽在NASH（非酒精性脂肪肝）、CKD甚至阿爾茲海默病等適應(yīng)癥都有不錯(cuò)的表現(xiàn)。10月10日，諾和諾德宣布由于療效較好，F(xiàn)LOW試驗(yàn)提前終止，消息一出立馬帶來收盤暴漲5.2%的驚人效果。

FLOW試驗(yàn)是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的優(yōu)效性試驗(yàn)，每周注射司美格魯肽1.0mg對比安慰劑，作為標(biāo)準(zhǔn)治療的輔助型療法，在 2 型糖尿病和慢性腎病患者中預(yù)防腎損傷以及腎和心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)的效果。該試驗(yàn)于2019年啟動(dòng)，在全球28個(gè)國家400多個(gè)研究中心入組了3534名患者。主要研究終點(diǎn)為延緩CKD疾病進(jìn)程和降低腎和心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)。此次試驗(yàn)的結(jié)果預(yù)計(jì)在2024年上半年公布。

2023年9月29日，美國FDA批準(zhǔn)諾和諾德的RNAi療法Nedosiran（商品名：Rivfloza）上市，用于降低9歲及以上兒童和成人1型原發(fā)性高草酸尿癥（PH1）患者的尿草酸水平。Nedosiran預(yù)計(jì)于 2024 年初上市。

原發(fā)性高草酸尿癥(PH)分為1型、2型和3型。PH1是最常見，也是最嚴(yán)重的類型。主要是由于編碼人體丙氨酸-乙醛酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AGT)的基因發(fā)生突變，導(dǎo)致AGT缺失引起的。PH1患者產(chǎn)生的草酸鹽過多，可能與鈣結(jié)合而導(dǎo)致腎結(jié)石或在腎臟沉積。由于大量腎結(jié)石導(dǎo)致梗阻，大多數(shù)患者在短期內(nèi)發(fā)展為終末期腎衰竭。

Nedosiran起初由Pharmaceuticals開發(fā)，2021年11月18日，諾和諾德以33億美元收購美國RNAi 療法公司Dicerna Pharmaceuticals，今年，諾和諾德的收購開始得到回報(bào)，Nedosiran成為諾和諾德首款獲批的RNAi療法。

腎病藥物的開發(fā)面臨發(fā)病機(jī)制復(fù)制、靶點(diǎn)不確定、沒有明確的生物標(biāo)志物等諸多挑戰(zhàn)。過去幾年中，在腎臟疾病治療領(lǐng)域獲批的藥物遠(yuǎn)低于腫瘤學(xué)、神經(jīng)科學(xué)、傳染病學(xué)等領(lǐng)域。

可喜的是，近兩年腎病領(lǐng)域好消息越來越多，多種藥物獲批上市。例如今年9月，勃林格殷格翰與禮來開發(fā)的鈉葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（SGLT2）抑制劑Jardiance（empagliflozin，恩格列凈）獲美國FDA批準(zhǔn)新適應(yīng)癥，用于治療具進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)的慢性腎?。–KD）成人患者，以減少其估計(jì)腎小球?yàn)V過率（eGFR）持續(xù)下降、終末期腎病、心血管死亡和住院風(fēng)險(xiǎn)。10 月 ，美國FDA批準(zhǔn)Ardelyx的磷酸鹽抑制劑tenapanor（替那帕諾，商品名：Xphozah）用于治療CKD成人患者的高磷血癥（HP）。

如今代謝巨頭諾和諾德在這一領(lǐng)域加速布局，給腎病患者帶來了更多期待。

參考資料

1. https://www.kbpbio.com/index.php?c=show&id=26

2. https://www.globenewswire.com/news-release/2023/10/10/2757941/0/en/Novo-Nordisk-will-stop-the-once-weekly-injectable-semaglutide-kidney-outcomes-trial-FLOW-based-on-interim-analysis.html