藥王的并購(gòu)分歧：禮來(lái)向左，諾和諾德向右

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補(bǔ)短板的禮來(lái)

盡管GIP/GLP-1雙受體激動(dòng)劑Tirzepatide蓄勢(shì)待發(fā)，但禮來(lái)還在不斷尋找其它領(lǐng)域的業(yè)績(jī)?cè)鲩L(zhǎng)點(diǎn)，力求做到“全面開(kāi)花”，哪怕是某一領(lǐng)域的后來(lái)者，似乎也力求做到后來(lái)者居上。

這或許是因?yàn)椋瑳Q定輸贏的，往往不一定是天花板，而是誰(shuí)能更快補(bǔ)足短板。

那么，禮來(lái)的短板是什么？

從它的最新收購(gòu)動(dòng)作來(lái)看，應(yīng)當(dāng)是腫瘤。

腫瘤向來(lái)是大藥企必爭(zhēng)之地，盡管禮來(lái)有CDK4/6 抑制劑阿貝西利這一大單品，RET抑制劑Selpercatinib與BTK C481S抑制劑pirtobrutinib也已進(jìn)入商業(yè)化階段，但相比其在代謝、神經(jīng)及自免領(lǐng)域豐富的管線、技術(shù)儲(chǔ)備，腫瘤領(lǐng)域的布局在一眾大藥企中并不突出。

也正因此，禮來(lái)正加快收購(gòu)步伐，布局多個(gè)熱門技術(shù)路線。

本月初，禮來(lái)以14億美元收購(gòu)了Point Biopharma，后者是專注于用于治療癌癥的下一代放射性藥物的開(kāi)發(fā)、商業(yè)化。

隨著諾華抗腫瘤核藥Pluvicto的成功放量，藥企紛紛將目光投向這一領(lǐng)域。禮來(lái)也不例外，希望通過(guò)收購(gòu)Point Biopharma將其腫瘤學(xué)業(yè)務(wù)拓展到下一代放射性配體療法。

相比核藥，禮來(lái)更中意ADC。這不難理解，當(dāng)下ADC成了全球藥企的必備資產(chǎn)，輝瑞、默沙東等大藥企均在通過(guò)收購(gòu)管線加快ADC布局。而在今年之前，禮來(lái)在ADC領(lǐng)域布局過(guò)于單薄，在研臨床產(chǎn)品僅有與ImmunoGen合作開(kāi)發(fā)的FGFR3 ADC LY3076226，于2015年9月開(kāi)始開(kāi)展I期臨床后便沒(méi)了后續(xù)。

10月19日，禮來(lái)再次放出收購(gòu)消息，標(biāo)的是ADC公司Mablink Bioscience。

Mablink吸引禮來(lái)的是其獨(dú)有的ADC連接子技術(shù)平臺(tái)——PSARlink技術(shù)平臺(tái)，能夠設(shè)計(jì)出均質(zhì)、血漿穩(wěn)定、具有高DAR（藥物抗體比）的下一代 ADC，同時(shí)保持良好的藥理特性和耐受性。

目前ADC的治療窗口面對(duì)的主要挑戰(zhàn)之一是細(xì)胞毒性載荷的疏水性。當(dāng)具有疏水性的藥物與抗體結(jié)合時(shí)會(huì)降低抗體的藥理學(xué)特征。

而Mablink開(kāi)發(fā)了一種新型親水性連接子PSARlink，該連接子的獨(dú)特之處在于內(nèi)含一條聚絲氨酸鏈（一種親水聚合物），能夠“掩蓋”毒素的疏水性，使其更易在血液中溶解，促進(jìn)腫瘤殺傷。使用這一技術(shù)生成的ADC，可以在維持DAR為8的情況下，讓ADC的藥代動(dòng)力學(xué)特征與天然抗體相似。

今年4月，Mablink在AACR上發(fā)表了其核心管線FRα ADC，MBK-103的臨床前數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)顯示，MBK-103在人血漿中表現(xiàn)出良好的穩(wěn)定性，并且在動(dòng)物模型中觀察到的治療指數(shù)增加，同時(shí)具有良好耐受性。

更早前的6月份，禮來(lái)收購(gòu)Emergence Therapeutics，其核心管線是一款Nectin-4 ADC藥物ETx-22。

盡管ADC領(lǐng)域已經(jīng)十分火熱，但Nectin-4 ADC的研發(fā)可以說(shuō)尚處于剛剛起步階段。該領(lǐng)域已經(jīng)有Seagen/安斯泰來(lái)開(kāi)發(fā)的Padcev于2019年獲批上市上市。市場(chǎng)對(duì)其預(yù)期極高，Nature Reviews預(yù)測(cè)，其2026年銷售額將達(dá)到34億美元，將是排名第二的ADC藥物。

但對(duì)于后來(lái)者來(lái)說(shuō)，Padcev并非不可超越，況且Nectin-4靶點(diǎn)還有很大的適應(yīng)癥探索空間。禮來(lái)也決定入局。

除了瘋狂補(bǔ)短板，禮來(lái)也希望鞏固其在代謝、自免既有優(yōu)勢(shì)地位，加強(qiáng)產(chǎn)品競(jìng)爭(zhēng)力。6月20日，禮來(lái)收購(gòu)Dice Therapeutics，擴(kuò)大其自免產(chǎn)品組合；6月29日收購(gòu)Sigilon Therapeutics，7月14日收購(gòu)Versanis，不斷為其減肥藥布局添磚加瓦。

而在減重領(lǐng)域，其多年的宿敵諾和諾德也正不斷加碼。

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不斷加碼的諾和諾德

相比禮來(lái)，一直以來(lái)諾和諾德在并購(gòu)領(lǐng)域的出手更為謹(jǐn)慎。但8月份，在減重市場(chǎng)，諾和諾德卻一反常規(guī)，接連出手，均布局食欲抑制類藥物。

先在8月10日，諾和諾德宣布以10.75億美元的價(jià)格，收購(gòu)加拿大生物技術(shù)公司Inversago，其核心管線，是一款口服CB1反向激動(dòng)劑INV-202。

INV-202能夠優(yōu)先阻斷外周組織，如脂肪組織、胃腸道、腎臟、肝臟、胰腺、肌肉和肺中的受體蛋白CB1，也是一款潛力十足的“萬(wàn)金油”選手。

因?yàn)镃B1蛋白在代謝和食欲調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用，因此INV-202在減重、糖尿病腎病的代謝疾病領(lǐng)域均有治療潛力。

目前INV-202減重適應(yīng)癥處于1b期試驗(yàn)，而糖尿病腎病適應(yīng)癥的探索則處于2期試驗(yàn)中。從布局來(lái)看，INV-202不僅能夠與諾和諾德的減重管線形成協(xié)同，更能通過(guò)進(jìn)入糖尿病并發(fā)癥領(lǐng)域的形式，與其胰島素等藥物產(chǎn)生共振。

收購(gòu)Inversago僅20天后，諾和諾德再次出手，宣布已收購(gòu)Embark Biotech。

通過(guò)此次收購(gòu)，諾和諾德獲得開(kāi)發(fā)和商業(yè)化Embark Biotech的先導(dǎo)代謝項(xiàng)目的全部權(quán)利，并同Embark進(jìn)行為期三年的研發(fā)合作。

在之前的披露中，Embark Biotech正在研究一種肥胖癥的小分子“能量消耗激活劑”，不僅具有與GLP-1相似的抑制食欲的效果，并且可以增加胰島素的敏感性，加強(qiáng)能量的消耗。

盡管司美格魯肽當(dāng)下如日中天，但諾和諾德仍然希望通過(guò)并購(gòu)的方式，繼續(xù)不斷深挖其管線護(hù)城河，這也不僅限于減重領(lǐng)域。

10月17日，諾和諾德宣布收購(gòu)新加坡生物技術(shù)公司KBP Biosciences旗下的高血壓治療藥物Ocedurenone，價(jià)值高達(dá)13億美元。

Ocedurenone是口服給藥的小分子非甾體鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑，用于治療未控制的高血壓。其通過(guò)與礦物質(zhì)皮質(zhì)激素受體結(jié)合并阻斷其作用而發(fā)揮作用。眾所周知，礦物質(zhì)皮質(zhì)激素受體過(guò)度活躍會(huì)導(dǎo)致高血壓。

目前，Ocedurenone已經(jīng)在包括2期BLOCK-CKD試驗(yàn)在內(nèi)的9項(xiàng)臨床試驗(yàn)中進(jìn)行了研究。BLOCK-CKD試驗(yàn)達(dá)到了主要終點(diǎn)，試驗(yàn)結(jié)果顯示，3b/4期CKD和未控制的高血壓患者從基線到第84天的收縮壓有臨床意義和統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著改善。試驗(yàn)中未報(bào)告與Ocedurenone相關(guān)的重度高鉀血癥或急性腎損傷。

諾和諾德表示未來(lái)幾年將啟動(dòng)其他心血管和腎臟疾病適應(yīng)證的3期試驗(yàn)，以最大限度發(fā)揮Ocedurenone的全部潛力。

這不是諾和諾德第一次大手筆加碼心血管疾病領(lǐng)域。今年9月底，諾和諾德與美國(guó)科技公司Valo Health與達(dá)成協(xié)議，利用人工智能發(fā)現(xiàn)和開(kāi)發(fā)心臟病、中風(fēng)和糖尿病等心臟代謝疾病的治療方法。根據(jù)協(xié)議，Valo將收到6000萬(wàn)美元的預(yù)付款和潛在的近期里程碑付款，并有可能獲得多達(dá)11個(gè)項(xiàng)目的里程碑付款，總計(jì)高達(dá)27億美元。

這一幕似曾相似。

在過(guò)去近百年時(shí)間里，諾和諾德都在糖尿病領(lǐng)域不斷深耕，并順利延展至肥胖領(lǐng)域。根據(jù)公司2022年財(cái)報(bào)，其糖尿病和肥胖管理業(yè)務(wù)收入，占總營(yíng)收比重接近90%。

而在減重領(lǐng)域，GLP-1也為其打開(kāi)新的大門。今年8月份，司美格魯肽的心衰適應(yīng)癥就取得了勝利。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，每周2.4 mg司美格魯肽可有效減輕HFpEF肥胖成人的心力衰竭癥狀、改善運(yùn)動(dòng)功能并促進(jìn)體重減輕，可將超重或肥胖成人的主要不良心血管事件風(fēng)險(xiǎn)降低20%。

眼下，諾和諾德在挖掘GLP-1潛力的同時(shí)，也正大力布局與之相關(guān)的慢性病適應(yīng)癥。

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新的生態(tài)與博弈

是什么讓禮來(lái)、諾和諾德不再低調(diào)？

GLP-1的爆火更多是表象，對(duì)于禮來(lái)、諾和諾德而言，已然到達(dá)一個(gè)新的發(fā)展節(jié)點(diǎn)，需要依靠收購(gòu)更快實(shí)現(xiàn)擴(kuò)張。

當(dāng)然，關(guān)于未來(lái)的戰(zhàn)略布局，這兩大藥王已經(jīng)分道揚(yáng)鑣。禮來(lái)的并購(gòu)范圍更廣，更多的動(dòng)作是圍繞補(bǔ)足其短板發(fā)力，尤其青睞ADC資產(chǎn)，以加強(qiáng)腫瘤板塊布局；諾和諾德則更多是圍繞減重大業(yè)，布局相比現(xiàn)有機(jī)制或具有升級(jí)效果的藥物，不斷擴(kuò)大自己的優(yōu)勢(shì)范圍。

細(xì)究下來(lái)，禮來(lái)仍是選擇在大而全的道路上越走越遠(yuǎn)，諾和諾德則再次發(fā)揮自己精而專的特長(zhǎng)。

眾所周知，禮來(lái)在糖尿病領(lǐng)域極其強(qiáng)勢(shì)，但勢(shì)力范圍又不局限在這一市場(chǎng)。如上文所說(shuō)，糖尿病之外，禮來(lái)在腫瘤領(lǐng)域、自免領(lǐng)域、神經(jīng)疾病均有涉獵，進(jìn)而找到諸多增長(zhǎng)點(diǎn)。而補(bǔ)足腫瘤板塊的短板，本質(zhì)也是為了在激烈的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)中，獲得更大的確定性、更高的增長(zhǎng)。

當(dāng)然，這離不開(kāi)禮來(lái)自身研發(fā)能力。

至于諾和諾德，過(guò)去或許很難想象，僅靠糖尿病也能力壓群雄?，F(xiàn)實(shí)是，降糖藥給諾和諾德帶來(lái)了意想不到的“副業(yè)”——減肥市場(chǎng)。據(jù)摩根士丹利預(yù)計(jì)，2030年諾和諾德肥胖癥的收入將達(dá)到117億美元，新的增長(zhǎng)引擎就此開(kāi)啟狂飆。

GLP-1爆火的同時(shí)，諾和諾德早已發(fā)揮自己精而專的研究，通過(guò)拓展適應(yīng)癥、增加劑量、與其他藥物聯(lián)用的方式，挖掘著司美格魯肽的所有潛能。

而當(dāng)GLP-1展現(xiàn)出心血管適應(yīng)癥等多領(lǐng)域潛力之際，諾和諾德也通過(guò)并購(gòu)迅速鋪開(kāi)管線，希望再次通過(guò)精而專的布局，使之與現(xiàn)有管線能夠形成協(xié)同。

回過(guò)頭去看，在減重這一領(lǐng)域，禮來(lái)、諾和諾德的成功與多年以來(lái)在內(nèi)分泌領(lǐng)域的積累離不開(kāi)關(guān)系。以至于，當(dāng)GLP-1類藥物能力圈不斷拓展到減重領(lǐng)域時(shí)，它們能夠繼續(xù)在這一領(lǐng)域占據(jù)優(yōu)勢(shì)。

而眼下，它們似乎正在講一個(gè)新故事，通過(guò)并購(gòu)快速擴(kuò)張的同時(shí)，加強(qiáng)自己的管線生態(tài)建設(shè)，縱向深挖產(chǎn)業(yè)潛力的同時(shí)，橫向鏈接外部資源。

大而全也好，精而專也罷，本質(zhì)都是它們?cè)谮厔?shì)與風(fēng)險(xiǎn)中博弈的對(duì)策。因?yàn)椋粋€(gè)具體的藥品可能會(huì)被時(shí)代淘汰、被對(duì)手超越，但沉淀下來(lái)的技術(shù)會(huì)讓藥企做成下一個(gè)時(shí)代的產(chǎn)品。

世界在變局中，創(chuàng)新藥也不免被影響。新的生態(tài)正在形成，博弈從不休止。

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