核藥作為一類特殊的診斷及治療藥物，因原料、技術(shù)、監(jiān)管等限制，呈現(xiàn)出醫(yī)藥領(lǐng)域獨特的存在態(tài)勢。伴隨著全球新藥研發(fā)的高溫預(yù)警及內(nèi)卷加劇，資本及企業(yè)將越來越多的關(guān)注轉(zhuǎn)移到了核藥領(lǐng)域。核藥通常又稱放射性藥品，臨床可分為放射性診斷藥物和放射性治療藥物。據(jù)文獻(xiàn)報道，2020年全球放射性藥品市場規(guī)模為59億美元，其中放射性診斷藥物的占比為90%；2020年我國相應(yīng)市場規(guī)模約為44.56億元人民幣，在全球放藥市場中占比約為8%。預(yù)計2030年全球放射性藥物市場達(dá)到300億美元規(guī)模。大部分核藥成本很高，價格昂貴，就該領(lǐng)域的商業(yè)價值而言，雖存在一定的技術(shù)壁壘和資源壁壘，但市場前景廣闊。部分制藥公司也是投重金于此。此前，諾華先后斥資21億美元收購小分子靶向前列腺癌放射性藥物177Lu-PSMA-617、39億美元收購神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤放射性藥物L(fēng)utathera，其價值由此可見。
上市藥物方面，F(xiàn)DA批準(zhǔn)上市的核藥約60余種，近10年來有近20種核藥獲批上市。這里要注意的是，核藥可以以某一確定結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)（如配體），修飾獲得一系列的類似結(jié)構(gòu)進(jìn)行上市。如以奧曲肽為配體結(jié)構(gòu)，相繼上市了68Ga-DOTATATE放射性注射劑（2016年FDA批準(zhǔn)用于生長抑素受體陽性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的定位診斷）、177Lu-DOTATATE（2018年FDA批準(zhǔn)用于治療生長抑素受體陽性的胃腸胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤）、68Ga-DOTATOC（2019年FDA批準(zhǔn)用于生長抑素受體陽性的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的定位）等。我國核藥的發(fā)展整體較慢，無論是品種類型、數(shù)量，還是創(chuàng)新能力方面。
氟[18F]脫氧葡萄糖注射液（18F-FDG）---1994年獲FDA批準(zhǔn)上市，是正電子類用于腫瘤診斷、冠狀動脈疾病與心室功能評估及其他糖代謝異常等的經(jīng)典PET診斷劑核藥；90Y-微球及90Y標(biāo)記的Ibritumomab單抗---2002年獲批主要用于非霍奇金淋巴瘤的治療；223Ra-氯化鐳---是α核素治療藥物的代表品種，2013年獲FDA批準(zhǔn)用于治療有骨轉(zhuǎn)移的晚期去勢抵抗性前列腺癌患者；68Ga-DOTATATE---2016年獲FDA批準(zhǔn)上市，用于生長抑素受體陽性神經(jīng)內(nèi)分泌瘤的顯像劑；177Lu-DOTATATE---2018年獲FDA批準(zhǔn)用于治療胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（GEP-NETs），成為首個獲批用于治療GEP-NETs的靶向核藥；64Cu-DOTATATE---2020年獲FDA批準(zhǔn)上市，豐富了NETs顯像劑可用的核素品種。據(jù)藥智數(shù)據(jù)-全球藥物分析系統(tǒng)，中國地區(qū)的核藥研發(fā)企業(yè)超過50家，如中國同輻股份有限公司、遠(yuǎn)大醫(yī)藥（中國）有限公司、煙臺東誠藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司、江蘇省原子醫(yī)學(xué)研究院、蘇州智核生物醫(yī)藥科技有限公司、北京智博高科生物技術(shù)有限公司等，覆蓋放射性元素18F、177Lu、68Ga、89Zr、131I等。中國同輻股份有限公司是中國核工業(yè)集團(tuán)有限公司控股子公司，于2011年在原中國同位素有限公司基礎(chǔ)上重組設(shè)立，2018年7月6日在香港聯(lián)合交易所成功上市。中國同輻是中國規(guī)模較大的診斷及治療用放射性藥品供應(yīng)與服務(wù)商，市場占有率高達(dá)70%；呼氣診斷產(chǎn)品國內(nèi)市場占有率達(dá)76％，放免產(chǎn)品國內(nèi)市場份額第一；建立了工業(yè)用鈷60和醫(yī)用高比活度鈷60的規(guī)?；a(chǎn)能力，具備碘131、鍶89、無載體镥177等反應(yīng)堆核素、銅64、鋯89、碘123、鈀103等加速器核素的批量供應(yīng)能力。遠(yuǎn)大醫(yī)藥2002年完成股權(quán)結(jié)構(gòu)變更，間接實現(xiàn)香港上市。核藥抗腫瘤診療板塊是遠(yuǎn)大醫(yī)藥主營業(yè)務(wù)之一。目前已儲備13款創(chuàng)新產(chǎn)品，涵蓋68Ga、177Lu、131I、90Y、89Zr、99mTc在內(nèi)的6種放射性核素，覆蓋肝癌、前列腺癌、腦癌在內(nèi)的8個癌種。核心品種易甘泰?釔[90Y]微球注射液是全球唯一一款用于結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移選擇性內(nèi)放射治療[SIRT]的產(chǎn)品，在全球共有50多個國家和地區(qū)超過15萬人次使用，該品種在我國于2022年1月獲批上市，批準(zhǔn)用于經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的不可手術(shù)切除的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的治療。
圖3 遠(yuǎn)大醫(yī)藥-核藥抗腫瘤診療領(lǐng)域布局蘇州智核生物成立于2015年，成立至今已獲得4輪累計超過2億元的風(fēng)險投資，公司放射性藥物研發(fā)管線已涵蓋10多個創(chuàng)新核素診斷和治療產(chǎn)品。首個針對甲狀腺癌放射性碘治療的重組人促甲狀腺激素(SNA001)已遞交新藥上市申請并獲得正式受理，預(yù)計年底獲批上市，填補中國大陸用藥空白；多個創(chuàng)新的針對腫瘤的放射性顯影藥物已經(jīng)逐步進(jìn)入臨床，其中首個自主研發(fā)的靶向PD-L1的放射性核素標(biāo)記的顯影劑（SNA002)已獲得中美臨床試驗申請批準(zhǔn)。
我國核藥發(fā)展相對滯后，但國家藥品監(jiān)管部門正在積極推進(jìn)核藥的創(chuàng)新開發(fā)，且當(dāng)前已相繼發(fā)布了相對成熟配套的藥品管理辦法及相關(guān)指導(dǎo)原則，具體如下表所示。表1 NMPA/CDE關(guān)于核藥相關(guān)辦法及指導(dǎo)原則
國內(nèi)核藥開發(fā)，遵從的法規(guī)主要為《放射性藥品管理辦法》，該管理辦法已經(jīng)過三次修訂，最近一次修訂時間為2022年3月。其中涉及的監(jiān)管部門主要有國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門、國務(wù)院國防科技工業(yè)主管部門、國務(wù)院環(huán)境保護(hù)主管部門。另外，該管理辦法重點對“放射性新藥的研制、臨床研究和審批”“放射性藥品的生產(chǎn)、經(jīng)營和進(jìn)出口”“放射性藥品的包裝和運輸”“放射性藥品的使用”“放射性藥品標(biāo)準(zhǔn)和檢驗”等全生命周期特點進(jìn)行了相關(guān)要求。藥學(xué)研究可參考《放射性化學(xué)仿制藥藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》。該指導(dǎo)原則從藥學(xué)技術(shù)的角度來介紹核藥的物質(zhì)本質(zhì)問題，并重點強調(diào)放射性化學(xué)藥物與普通化學(xué)藥物不同，具有“核”與“藥”雙重屬性。其特點主要體現(xiàn)在：①具有放射性；②特定的半衰期；③極微的化學(xué)劑量；④通常定制生產(chǎn)或即時標(biāo)記；⑤按放射性活度給藥；⑥特殊的質(zhì)量控制方法等。因此，放射性化學(xué)仿制藥的研發(fā)應(yīng)結(jié)合其放射性特性進(jìn)行，在工藝、質(zhì)量和穩(wěn)定性研究中均存在特殊性。非臨床研究可參考《放射性體內(nèi)診斷藥物非臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則》和《放射性治療藥物非臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》。以《放射性體內(nèi)診斷藥物非臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則》為例，其強調(diào)放射性體內(nèi)診斷藥物具有其特殊性，包括：診斷功能、放射性、即時制備、因放射性核素衰變導(dǎo)致產(chǎn)品的化學(xué)組成成分及質(zhì)量占比隨時間改變、臨床用藥的質(zhì)量劑量低及用藥次數(shù)少、具有輻射損傷風(fēng)險等。放射性體內(nèi)診斷藥物的非臨床研究，應(yīng)考慮：臨床擬用信息，如適應(yīng)癥、使用劑量、給藥途徑、給藥頻率、給藥期限、目標(biāo)人群等；受試物的特性，如藥物組成、代謝產(chǎn)物、雜質(zhì)、生物半衰期、放射性衰變產(chǎn)物等；配體或載體部分的藥理學(xué)活性和毒理學(xué)特征；輻射安全性等。臨床研究可參考《放射性體內(nèi)診斷藥物臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則》和《放射性體內(nèi)治療藥物臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》。以《放射性體內(nèi)診斷藥物臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則》為例，其主要從以下3方面重點強調(diào)：
- 安全性。放射性輻射暴露所帶來的安全性風(fēng)險包括兩個方面：潛在的確定性作用和隨機風(fēng)險，前者如細(xì)胞損傷，后者包括形成惡性腫瘤和基因突變。上述風(fēng)險應(yīng)根據(jù)輻射吸收劑量和公認(rèn)的耐受性模型進(jìn)行評估。
- 有效性。放診藥物的使用應(yīng)該對診斷思路、治療決策和臨床轉(zhuǎn)歸預(yù)測發(fā)揮有明確臨床意義的作用，而不會導(dǎo)致過度檢查和治療等不必要的風(fēng)險，以及因臨床意義不明確的檢查結(jié)果異常造成被檢查者不必要的焦慮。
- 影像學(xué)。開發(fā)早期，應(yīng)對成像條件、影像評估方法進(jìn)行研究。例如，對成像條件的探索包括放射性診斷藥物給藥后的成像時間、患者的飲食或輔助藥物的要求、患者的體位、圖像采集參數(shù)等，以期建立可穩(wěn)定獲得有用圖像的方法。
綜上所述，筆者有以下幾點思考：1）核藥市場快速擴增，勢必引發(fā)資本介入及少許企業(yè)入場；2）入場企業(yè)門檻雖高，但已今非昔比，大環(huán)境下主要看創(chuàng)始人背景；3）核藥除技術(shù)問題外，核資源也是制約發(fā)展的因素之一，須重點考慮；4）是否布局核藥，須進(jìn)一步結(jié)合企業(yè)愿景及布局，不能盲目擴張。
3.放射性藥物配體Dotatate的雜質(zhì)譜研究.CNKI4.我國放射性藥物創(chuàng)新體系發(fā)展戰(zhàn)略研究.CNKI.5.https://www.circ.com.cn/zgtf/gywm86/tsys/index.html6.https://www.grandpharm.com/innovation/#inn02Id7.https://www.smartnucl.com/archives/products/default8.https://www.smartnucl.com/archives/technology/platform9.https://staticpacific.blob.core.windows.net/press-releases-attachments/1501927/HKEX-EPS_20230322_10641699_0.PDF
來源：藥智網(wǎng) ，作者中華小吃
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