國產(chǎn)創(chuàng)新藥的下一個(gè)“十億美元分子”

打造“十億美元分子”,幾乎是每一家Biotech向BioPharma躍遷的必經(jīng)之路,而血液瘤領(lǐng)域注定將成為國產(chǎn)創(chuàng)新藥不斷取得突破,并最終邁向“十億美元分子”的應(yīng)許之地。

縱觀國內(nèi)創(chuàng)新藥公司的現(xiàn)有管線布局,繼百濟(jì)神州的澤布替尼成功出海并且無限接近年銷售額10億美元之后,在血液瘤治療這個(gè)熱門領(lǐng)域,依然有很大概率誕生下一個(gè)有實(shí)力沖擊“十億美元分子”的國產(chǎn)創(chuàng)新藥,而其中最有希望的種子選手,也已然嶄露頭角。
2023年11月17日,亞盛醫(yī)藥正式宣布,其原創(chuàng)1類新藥奧雷巴替尼(商品名:耐立克?),用于治療一代和二代酪氨酸激酶抑制劑(TKIs)耐藥和/或不耐受的慢性髓細(xì)胞白血病慢性期(CML-CP)的新適應(yīng)癥上市申請,獲得藥品審評中心(CDE)正式批準(zhǔn)。
該適應(yīng)癥的上市申請,于此前的2022年7月獲NMPA受理,并被納入優(yōu)先審評程序。
這是繼2021年11月獲批用于治療攜T315I突變的耐藥CML患者后,奧雷巴替尼的又一個(gè)里程碑式進(jìn)展,也意味著這款潛力巨大的藥物,在向著“十億美元分子”進(jìn)軍的征途中,又邁出了扎實(shí)的一大步。
第三代TKI中的“Best-in-Class”
之所以認(rèn)為奧雷巴替尼是下一個(gè)“十億美元分子”的最有力競爭者之一,主要基于兩個(gè)原因。
第一個(gè)原因:血液瘤治療歷來是重磅藥物頻出的一個(gè)領(lǐng)域,具體到TKI這個(gè)細(xì)分賽道,之前兩代藥物的銷售峰值都遠(yuǎn)超“十億美元”這個(gè)門檻。
第一代TKI伊馬替尼,也就是因?yàn)殡娪啊段也皇撬幧瘛范葮O高的“格列衛(wèi)”,其憑借革命性的CML治療效果,其銷售峰值近50億美元。
第二代TKI的代表藥物達(dá)沙替尼、尼洛替尼,二者在2020年的峰值銷售額合計(jì)超過40億美元。
因此,完全有理由認(rèn)為,在三代TKI中,產(chǎn)生銷售峰值超過10億美元的重磅藥物,是一件水到渠成的事情。
第二個(gè)原因:作為第三代TKI,奧雷巴替尼不僅針對一代和二代TKI有明顯的代際優(yōu)勢,甚至相比于其他的三代TKI,奧雷巴替尼也在臨床研究中顯示出巨大的“Best-in-Class”潛力。
也就是說,在大概率將產(chǎn)生“十億美元分子”的第三代TKI藥物中,奧雷巴替尼是目前數(shù)據(jù)最好、臨床治療效果最佳,是“最能打”的那一個(gè)。
在2023年的美國血液年會(ASH)上,亞盛醫(yī)藥公布的多項(xiàng)奧雷巴替尼的研究數(shù)據(jù),都以高質(zhì)量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù),完美支持以上結(jié)論。
在一項(xiàng)治療一代和二代酪氨酸激酶抑制劑(TKI)耐藥的CML-CP患者的隨機(jī)對照注冊性II期研究中,與最佳可用療法(BAT)的對照組相比,奧雷巴替尼治療組的無事件生存期(EFS)為21.22個(gè)月,而對照組僅僅達(dá)到2.86個(gè)月,差異非常顯著。
每一代TKI的出現(xiàn),主要都是為了解決上一代TKI的耐藥性問題,奧雷巴替尼作為三代TKI,針對一代和二代TKI的耐藥性問題這個(gè)臨床治療最大的痛點(diǎn),可謂交出了一份讓人驚艷的答卷,顯示了巨大的代際優(yōu)勢。
三代TKI針對一代和二代TKI具備優(yōu)勢,似乎是應(yīng)有之義,但是奧雷巴替尼的海外臨床研究顯示,針對其他三代TKI藥物治療失敗的患者,該品種也展示了顯著的臨床治療優(yōu)勢,這幾乎可以直接奠定奧雷巴替尼在三代TKI中“Best in Class”的領(lǐng)頭羊地位。
在一項(xiàng)針對既往接受過深度治療/難治性CML和Ph+ ALL患者的臨床研究中,一共入組了57例CML-CP患者和19例晚期Ph+ ALL患者, 其中52.6%的患者曾接受過三代TKI藥物ponatinib治療,27.6%的患者曾接受過變構(gòu)抑制劑asciminib治療,但是都因?yàn)槟退帯⒉荒褪芑蛘咂渌蚨委熓?,此外還有32%的患者基線合并T315I突變。
換句話說,這些適應(yīng)癥都屬于臨床上所謂的“疑難雜癥”,是現(xiàn)有競品藥物都啃不下來的 “硬骨頭”,相關(guān)患者面臨著無藥可用的窘境。
但是臨床研究結(jié)果表明,奧雷巴替尼具備啃下“硬骨頭”的潛力:在ponatinib治療失敗的患者中,奧雷巴替尼治療組的CCyR率和MMR率分別為53%和38%;在asciminib治療失敗的患者中,奧雷巴替尼治療組的CCyR率和MMR率分別為43%和38%。
這個(gè)結(jié)果,指向一個(gè)巨大的改變現(xiàn)有臨床治療格局的可能性:作為三代TKI的奧雷巴替尼,不僅可以作為一代和二代TKI藥物耐藥后的解決方案,甚至也可以作為其他三代TKI治療失敗的CML或Ph+ ALL患者提供挽救性治療方案。
同時(shí),奧雷巴替尼的安全性,在三代TKI中也屬于佼佼者;另一款三代TKI藥物ponatinib引發(fā)的包括血栓在內(nèi)的嚴(yán)重心血管不良事件發(fā)生率很高,甚至因?yàn)榇祟惒涣际录甙l(fā),曾經(jīng)被FDA要求撤市,后因臨床需求恢復(fù)上市,但被FDA標(biāo)注“黑框警告”。
不僅顯著優(yōu)于前兩代藥物,而且針對其他三代TKI也有明確的優(yōu)勢,如果在三代TKI藥物中出現(xiàn)一個(gè)“十億美元分子”,那么奧雷巴替尼毫無疑問具備最終撞線的巨大潛力。
沖擊Ph+ ALL的一線治療
除了在CML治療上展示出優(yōu)異的臨床數(shù)據(jù),現(xiàn)有的研究結(jié)果表明,奧雷巴替尼對Ph+ ALL的治療同樣有巨大的潛力。
Ph+ ALL全稱為費(fèi)城染色體陽性(Ph+)急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL),在成人ALL患者中約占20%-30%,具有復(fù)發(fā)率高、無病生存期短、預(yù)后差等特點(diǎn),目前的一代和二代TKI針對Ph+ ALL的治療效果并不能讓人滿意:不僅復(fù)發(fā)率高,而且3-5 年總生存率只有50%左右。 
目前,臨床上對于奧雷巴替尼治療Ph+ ALL抱有極高的預(yù)期,業(yè)界認(rèn)為其完全有希望沖擊Ph+ ALL一線治療的地位。
在2023年的ASH會議上,奧雷巴替尼發(fā)布的多項(xiàng)Ph+ ALL治療相關(guān)的臨床研究數(shù)據(jù),都展示了這款藥物改寫Ph+ ALL現(xiàn)有臨床治療格局的巨大潛力。
除了針對其他TKI治療失敗的Ph+ ALL患者仍然有很好的療效,在新診斷的Ph+ ALL患者治療方面,奧雷巴替尼的臨床數(shù)據(jù)依然驚艷。
在一項(xiàng)聯(lián)合Bcl-2抑制劑維奈克拉和低強(qiáng)度化療治療新診斷的Ph+ ALL患者的II期臨床試驗(yàn)中,所有患者均在第一個(gè)周期結(jié)束時(shí)達(dá)到完全緩解(CR),沒有出現(xiàn)TLS或治療相關(guān)死亡。在第一個(gè)周期結(jié)束時(shí),17例(54.8%)患者獲完全分子學(xué)反應(yīng)(CMR),8例(25.8%)患者獲主要分子學(xué)反應(yīng)(MMR)。在治療第3個(gè)月s時(shí),19例(61.3%)患者獲CMR,10例(32.3%)患者獲MMR。
考慮到亞盛醫(yī)藥擁有全球潛在“BIC”的Bcl-2抑制劑APG-2575,這個(gè)臨床研究結(jié)果表明,亞盛醫(yī)藥未來完全有實(shí)力推出針對Ph+ ALL治療潛力更佳的聯(lián)合治療方案。
鑒于奧雷巴替尼在Ph+ ALL這個(gè)適應(yīng)癥上的優(yōu)異臨床研究數(shù)據(jù),NMPA已經(jīng)在今年7月已經(jīng)批準(zhǔn)奧雷巴替尼開展聯(lián)合化療對比伊馬替尼聯(lián)合化療治療新診斷的Ph+ALL患者的全球注冊性Ⅲ期臨床研究。
這意味著奧雷巴替尼有望成為國內(nèi)首個(gè)獲批用于一線治療Ph+ ALL的TKI藥物,一旦臨床試驗(yàn)成功,不僅將徹底改寫Ph+ ALL現(xiàn)有的臨床治療路徑,也將成為奧雷巴替尼沖擊“十億美元分子”的重要里程碑。
更重要的是,如果能顯著提升Ph+ ALL僅為50%的3-5年生存率,將造福無數(shù)的患者,造福無數(shù)的家庭。
商業(yè)化前景光明
目前,奧雷巴替尼僅在中國市場上市銷售,但是已經(jīng)顯示了巨大的商業(yè)化價(jià)值。
奧雷巴替尼于今年1月獲納入新版國家醫(yī)保藥品目錄,上半年已經(jīng)放量顯著,實(shí)現(xiàn)銷售收入人民幣1.08億元,較去年同期增長37%。其中第二季度銷售額同比增長153%,銷售盒數(shù)同比增長560%。
半年銷售金額1.08億元,這個(gè)絕對數(shù)字雖然不是很高,但是增速非常顯著,同時(shí)也要考慮到,這是在僅獲批治療攜T315I突變的耐藥CML這樣一個(gè)相對較小的適應(yīng)癥的前提下取得的成績。
此次用于治療一代和二代TKIs耐藥和/或不耐受的CML-CP新適應(yīng)癥獲批之后,奧雷巴替尼的商業(yè)化將進(jìn)入一個(gè)全新的階段。
在一代和二代TKI藥物的多年努力下,CML已經(jīng)逐漸成為一種慢性病,比如接受一代TKI伊馬替尼治療的CML患者,其10年生存率可達(dá) 82%,因此存量患者的數(shù)量龐大。有研究機(jī)構(gòu)預(yù)計(jì),到2030年我國 CML存量患者人數(shù)將達(dá)到8~10萬人。
目前奧雷巴替尼納入醫(yī)保后的年治療費(fèi)用為17.5萬元,對應(yīng)的理論市場規(guī)模大約為140億~170億元。即使考慮到后續(xù)醫(yī)保進(jìn)一步降價(jià)的可能性,耐藥CML的治療也是一個(gè)百億人民幣級別的龐大市場。
此外,奧雷巴替尼正在進(jìn)行的針對Ph+ ALL的關(guān)鍵注冊性Ⅲ期臨床試驗(yàn),該適應(yīng)癥一旦獲批,商業(yè)化空間也不可小覷。
公開數(shù)據(jù)顯示,2019年中國ALL患者約14.3萬人,預(yù)計(jì)到2030年將達(dá)到15.7萬人;假設(shè)其中有20%的Ph+ ALL患者,每年大約有3萬左右的患者需要服藥,這也是一個(gè)30億~50億級別的大市場。
當(dāng)然,和所有國產(chǎn)創(chuàng)新藥的基本邏輯一樣,國內(nèi)市場只是奧雷巴替尼的基本盤,最具想象力的地方還是出海之后的國際市場,尤其是美國市場。
以asciminib為例,其2023年上半年銷售額大約為1.8億美元,全年有望達(dá)到5億美元左右,而這僅僅是其上市后的第二個(gè)完整銷售年度,而且其主要獲批用于治療接受過兩種或更多TKI治療失敗的CML患者。業(yè)界預(yù)測,asciminib的銷售峰值超越10億美金是大概率事件。
目前,奧雷巴替尼用于治療無論有否TKI耐藥的CML以及Ph+ ALL患者的Ib期橋接試驗(yàn)正在美國、歐洲和加拿大進(jìn)行,一旦最終獲批上市,其覆蓋的患者范圍要比目前的asciminib大很多,且奧雷巴替尼針對asciminib治療失敗的患者仍然具備治療潛力,因此完全有理由認(rèn)為,奧雷巴替尼具備更大的商業(yè)化想象空間。
或者說,一旦奧雷巴替尼在美國和歐洲市場獲批,鑒于其在三代TKI中極大的“Best in Class”潛力,超越競品并躋身 “十億美元分子”的行列,或許只不過是一個(gè)水到渠成的目標(biāo)。
不止血液瘤
雖然奧雷巴替尼已經(jīng)在血液瘤的治療領(lǐng)域展現(xiàn)了驚人的統(tǒng)治力,但是這并非奧雷巴替尼唯一的用武之地。
2023年5月,國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心(CDE)公示,奧雷巴替尼被納入“擬突破性治療品種”公示名單,用于治療既往經(jīng)過一線治療的琥珀酸脫氫酶(SDH)的缺陷型胃腸道間質(zhì)瘤(GIST)患者。
這是奧雷巴替尼第二次獲CDE納入突破性治療品種,不同的是這次是針對的實(shí)體瘤治療領(lǐng)域。
GIST是一種起源于胃腸道間葉組織的腫瘤,SDH缺陷型的GIST亞型治療領(lǐng)域,存在巨大的未被滿足的臨床需求:目前尚無針對復(fù)發(fā)和晚期SDH缺陷型GIST患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案,5年無事件生存率(EFS)僅為24%。
一項(xiàng)在中國進(jìn)行的Ib/II期研究最新數(shù)據(jù)顯示,奧雷巴替尼在SDH缺陷型GIST患者中的臨床獲益率(CBR)高達(dá)93.8%,該臨床研究也因此連續(xù)兩年入選美國臨床腫瘤學(xué)會(ASCO)年會展示。
這一研究結(jié)果表明,奧雷巴替尼在實(shí)體瘤治療領(lǐng)域也有著巨大的應(yīng)用前景,隨著臨床研究的不斷推進(jìn),SDH缺陷型的GIST的治療,極有可能成為奧雷巴替尼另一個(gè)極具差異化的“殺手锏”。
同時(shí),這也再次體現(xiàn)了亞盛醫(yī)藥的創(chuàng)新緊密圍繞著“以患者為中心”的宗旨而展開:哪怕是相對較小的適應(yīng)癥,也要做出顯著的差異化優(yōu)勢,追求實(shí)質(zhì)性地改善現(xiàn)有的臨床治療局面,而不是盲目地去跟風(fēng)和扎堆所謂的“熱門”。
亞盛醫(yī)藥的“十億美元分子”,不止奧雷巴替尼
說到奧雷巴替尼,就不能不提亞盛醫(yī)藥的另一款在研藥物APG-2575,無論是作為單藥還是聯(lián)合用藥使用,這款藥物都是亞盛醫(yī)藥旗下另一款潛在的“十億美元分子”。
APG-2575是全球第二個(gè),國內(nèi)首個(gè)看到明確療效的Bcl-2抑制劑,該品種在復(fù)發(fā)/難治(R/R)CLL和其他血液惡性腫瘤患者中,都體現(xiàn)了潛在的療效,并且安全性更好、給藥方案更便捷友好。
隨著臨床研究的不斷推進(jìn),一旦獲批上市,APG-2575也完全具備沖擊“十億美元分子”的極大潛力。
期待更多的國產(chǎn)創(chuàng)新藥企業(yè) ,和亞盛醫(yī)藥一樣,堅(jiān)持“以患者為中心”的根本宗旨,在有效滿足臨床需求的同時(shí),取得更多“十億美元”級別的商業(yè)化成功,共同締造中國創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)的輝煌明天。
來源:醫(yī)藥投資部落

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