近日，百濟神州宣布與昂勝醫(yī)藥（Ensem Therapeutics）達成合作，獲得后者差異化CDK2抑制劑ETX-197的全球獨家授權，Ensem 將獲得一筆未披露的預付款以及后期里程碑付款，總額高達13.3億美元。
百濟神州總價近百億元的引進操作乍看似乎讓人有點費解，畢竟主角ETX-197尚處于準備提交試驗性新藥(IND)申請階段，但細看，方知百濟神州在CDK抑制劑的布局上煞費苦心。
源起CDK4/6，劍指乳腺癌“金庫”
細胞周期蛋白依賴性激酶（CDK）家族成員，在細胞周期調節(jié)及細胞轉錄過程中發(fā)揮關鍵作用。通常在多種癌癥中被過度激活，是癌細胞異常生長的關鍵組成部分，明確的機制，也使得CDK抑制劑在腫瘤治療領域，具有極強的潛力。
依據功能分類CDK靶點可分為兩類： 一類CDK參與細胞周期調控，主要包括CDK1、CDK2、CDK4、CDK6等；一類CDK參與轉錄調節(jié)，主要包括CDK7、CDK8、CDK9、CDK10、CDK11等。
在過去的20年中，CDK抑制劑的開發(fā)逐漸打開，從第一代泛抑制劑到第三代的高選性抑制劑，CDK抑制劑的開發(fā)逐漸被打開，并取得了巨大的進步，尤其是選擇性雙重CDK4/6抑制劑，在乳腺癌領域展現出了強大的臨床療效和安全性，為HR+/HER2-乳腺癌患者的精準治療帶來了突破性進展與革命性變化，已獲得了國內外多部用藥指南推薦，成為當下乳腺癌的一線療法，上市后迅速在乳腺癌市場占領一席之地。
數據顯示，全球乳腺癌藥物市場規(guī)模2022年已達315億美元，其中HER2靶向藥物和CDK4/6抑制劑占比最多。
全球已有5種CDK4/6抑制劑上市，包括哌柏西利（輝瑞），阿貝西利（禮來），瑞波西利（諾華），曲拉西利（G1/先聲藥業(yè)）、達爾西利（恒瑞），除了恒瑞的達爾西利，其它四種都在美國上市。
根據各企業(yè)財報數據，除達爾西利，其他4款已披露銷售數據的CDK4/6抑制劑2022年總銷售額達88.6億美元，約占全球乳腺癌市場份額的30%。2023上半年，CDK4/6抑制劑銷售額持續(xù)增加，已披露銷售數據的哌柏西利、阿貝西利、瑞波西利三款累計銷售額已達到50億美元。
CDK4/6抑制劑全球上市及銷售情況
圖片來源：公開數據整理 據弗若斯特沙利文預測，到2030年全球乳腺癌藥物市場規(guī)模降達到699億美元，超級乳腺癌大市場給CDK4/6抑制劑創(chuàng)造了極大的成長空間，據Nature Reviews Drug Discovery預計，到2029年，CDK4/6抑制劑預計將貢獻200億美元，占乳腺癌藥物銷售市場份額的42%，對此藥企們紛紛對CDK4/6抑制劑展開布局。 當前的CDK4/6抑制劑市場幾乎被輝瑞、諾華、禮來三巨頭壟斷，同時據不完全統(tǒng)計，全球CDK4/6抑制劑在研管線已超過40條，想要從內卷的CDK4/6賽道切入乳腺癌市場，差異化的競爭思路或許能贏得更多超車機會。 找弱點，補管線，雙管齊下 百濟神州很清楚差異化優(yōu)勢的重要性，于是從CDK4/6抑制劑的弱點入手鋪管線是百濟神州與眾不同的思路。 盡管CDK4/6抑制劑極大的改變了HR+/HER2-ABC的治療格局，但仍然存在巨大的挑戰(zhàn)，主要表現為CDK4/6抑制劑的原發(fā)和獲得性耐藥，在使用CDK4/6抑制劑治療的患者中約有20%的患者表現為起始治療無效即原發(fā)性耐藥，另有一半在25個月內發(fā)展為耐藥并疾病進展，隨著CDK4/6抑制劑在乳腺癌治療中的應用，克服耐藥成為重要且有待迫切解決的難題。 昂勝醫(yī)藥的ETX-197是一款CDK2抑制劑，研究表明，CDK2在細胞周期的正反饋回路中，CDK2是核心激酶，在癌癥中是極具吸引力的抗癌藥靶點，與乳腺癌、卵巢癌、子宮癌、胃癌和食道癌有關，參與了乳腺癌對CDK4/6抑制劑產生耐藥性的變化，很有可能成為解決現有CDK4/6抑制劑耐藥性的突破口。 另外，CDK4/6抑制劑的臨床治療功效主要由CDK4驅動，而CDK6被認為更多與治療毒性相關，于是CDK4作為升級版應運而生，有望改善有效性和安全性特征，百濟神州早已經布局了CDK4抑制劑BGB-43395，前不久，BGB-43395的臨床申請剛獲CDE受理。 此次百濟神州此次引進ETX-197，有望覆蓋CDK4/6耐藥患者，同時與自身CDK4管線形成互補，雙管齊下，同時也是對百濟神州在乳腺癌和其他實體瘤領域的早期研發(fā)管線的強化。 勝算大嗎？ 昂勝醫(yī)藥聚焦高價值和難成藥靶點，將算法和AI深度學習的方法與領先的實驗技術相結合，以發(fā)現隱匿結合口袋，并加快基于結構的藥物設計，基于其獨特的動力學技術Kinetic Ensemble? 平臺，昂勝醫(yī)藥設計合成全球首例選擇性CDK2降解劑ETX-197。 根據昂勝官網信息，ETX-197具有治療有細胞周期蛋白E擴增的腫瘤患者和因CDK2活性失調而對標準治療產生獲得性耐藥性的患者的潛力，是一款具有BIC潛力的CDK2抑制劑，也是昂勝醫(yī)藥的首發(fā)且進展最快的管線。 據不完全統(tǒng)計，截至目前，全球靶向CDK2的管線合計超10條，少數是針對單靶點CDK2抑制劑開發(fā)，多數都以多靶點抑制劑（例如CDK2/4/6）為主。 全球部分CDK2抑制劑在研管線 圖片來源：公開數據整理 不過與其他乳腺癌適應癥的CDK2抑制劑的進度相比，ETX-197在研發(fā)進度上并不占優(yōu)勢。 從單靶點看，輝瑞的PF-07104091也正在海外開展兩項I/II期期臨床試驗，探索其作為單藥或聯合治療非小細胞肺癌、乳腺癌等多種腫瘤的療效和安全性。并且，在2022年7月，PF-07104091片在中國獲批臨床，擬開發(fā)用于治療晚期實體瘤。目前的臨床研究結果表明，PF-07104091單藥治療具有良好耐受性，且針對CDK4/6抑制劑耐藥后的HR+/HER2-MBC具有良好療效。 從多靶點看，CDK2/4/6的管線布局最豐富，而且CDK2/4/6抑制劑在臨床前研究中被發(fā)現也能夠有效抑制對CDK4/6產生獲得性耐藥的人類乳腺癌細胞的增殖，對于單靶點的ETX-197是未來潛在競爭。目前全球范圍內主要的在研CDK2/4/6抑制劑候選藥物包括輝瑞的Ebvaciclib（I/II期）、Nuvation的NUV-422（I/II期）、先聲藥業(yè)的SCR-8079（臨床前）、銳格醫(yī)藥的RGT-419B（I期）以及石藥集團的SYH-2043（2022.12獲得臨床許可）。 值得一提的是，由于最新的管線變動，輝瑞舍棄了Ebvaciclib用于轉移性乳腺癌的I期研究；另外2022年6月，由于眼部炎癥葡萄膜炎的不良反應出現，FDA 部分擱置了Nuvation Bio的NUV-422用于實體瘤的I期劑量遞增研究，同年8月，經內部風險收益分析后，Nuvation Bio宣布終止NUV-422的臨床開發(fā)。 兩款進展較快的CDK2/4/6抑制劑在進入臨床I/II期后紛紛折戟，不免讓人對于CDK2/4/6抑制劑的前景感到擔憂，可見無論是單靶點還是多靶點的CDK2抑制劑的開發(fā)都是一場充滿未知數的博弈。 如此看來，百濟神州下的這盤CDK的期勝算多大不得而知，但百濟神州努力要往CDK高地前進的決心值得贊賞，我們期待ETX-197在百濟神州手里盡早開花結果。 參考資料： 1、《激酶抑制劑匯總｜CDK2及其抑制劑》醫(yī)藥學術，2022年7月25日 來源：藥智頭條 ，作者米朵 聲明：本文觀點僅代表作者本人，不代表煜森資本立場，歡迎在留言區(qū)交流補充。如需轉載，請注明文章作者和來源。如涉及作品內容、版權和其它問題，請在本平臺留言。
