2023年，憑借GLP-1大獲全勝的禮來，可謂年度大贏家之一。替爾泊肽、司美格魯肽等藥物，則用事實證明了GLP-1R、GLP-1R/GIPR的藥用潛力。與此同時，禮來押注其關(guān)聯(lián)賽道——GCGR藥物，欲重倉下一個未來。早期，針對GCGR主要是進(jìn)行單靶點的藥物開發(fā)，并根據(jù)GCG-GCGR的生理機(jī)制特點，分別進(jìn)行激動劑和拮抗劑的藥物開發(fā)。GCG類似物及激動劑的藥物開發(fā)，已有品種獲批上市。如Zealand Pharma開發(fā)的Dasiglucagon，是一種全球首創(chuàng)的胰高血糖素類似物。試驗結(jié)果顯示，與對照藥物相比，對于胰島素引起的低血糖癥狀，Dasiglucagon可迅速升高血糖水平，血糖升高持續(xù)時間更長，效果也更明顯。再如，派格生物開發(fā)的PB-722，是一款長效的胰高血糖素受體激動劑，已在多種動物模型中證明了其藥物安全性，并在低血糖動物模型中證實其可有效提高并維持血糖水平，臨床用于治療先天性高胰島素血癥，已獲得FDA孤兒藥資格認(rèn)定。另，對于拮抗劑藥物的開發(fā)，適應(yīng)癥重點指向糖尿病。當(dāng)前已有多款GCGR拮抗劑開發(fā)到臨床研究，但整體上積極程度不高，且許多品種不乏來自一些大型跨國公司，比如禮來，下表為禮來公司在GCGR單靶點藥物領(lǐng)域的開發(fā)統(tǒng)計。
數(shù)據(jù)來源：藥智數(shù)據(jù)顯然，單靶點藥物的表現(xiàn)，沒有達(dá)到研發(fā)人員心中的預(yù)期，故將方向逐漸轉(zhuǎn)移到雙靶點、甚至三靶點。在雙靶點藥物開發(fā)的研究中發(fā)現(xiàn)，GLP-1R/GCGR共激動劑存在開發(fā)潛力，可同時強(qiáng)化平衡降糖和脂代謝，藥物研發(fā)資源逐漸傾斜于該方向；且伴隨著雙靶藥物帶來的利好數(shù)據(jù)，三靶點藥物的開發(fā)也已挺進(jìn)III期。該品種是由禮來和信達(dá)生物共同開發(fā)的GLP-1R/GCGR雙靶點激動劑，是一種OXM類似物，可通過激動GLP-1R促進(jìn)胰島素分泌、降低血糖和減輕體重，同時通過激動GCGR增加能量消耗增強(qiáng)減重療效，改善肝臟脂肪代謝。據(jù)信達(dá)生物官網(wǎng)披露：一項II期臨床發(fā)表于《Diabetes Care》，在此項II期研究中，瑪仕度肽不僅展現(xiàn)出明確的降糖療效，且同時在降低HbA1c與體重雙項指標(biāo)上展示出優(yōu)于GLP-1單靶藥物度拉糖肽的潛質(zhì)，有望為2型糖尿病合并肥胖患者帶來額外獲益。研究結(jié)果還表明，中國2型糖尿病受試者接受瑪仕度肽治療20周后多種心血管代謝指標(biāo)獲益明顯，耐受性和安全性良好。且，較度拉糖肽組，瑪仕度肽4.5 mg組和6 mg組在第20周時的HbA1c水平仍保持下降趨勢。目前，瑪仕度肽4 mg和6 mg在中國超重或肥胖（GLORY-1）受試者和2型糖尿?。―REAMS-1和DREAMS-2）受試者中的三項III期注冊研究正在進(jìn)行中；瑪仕度肽9 mg在中國肥胖受試者的III期臨床研究計劃于2023年底啟動。
圖片來源：http://www.chinadrugtrials.org.cn該品種是禮來公司開發(fā)的GLP-1R/GIPR/GCGR三靶點激動劑，全球&中國最高臨床階段均為臨床Ⅲ期，適應(yīng)癥覆蓋2型糖尿病、肥胖、超重、慢性腎病等。一項Ⅱ期試驗（NCT04881760）結(jié)果顯示，給藥24周Retatrutide(1、4、8、12mg)在肥胖或超重（糖尿病除外）成年患者中達(dá)到療效評估的主要終點，體重減輕最大可達(dá)17%-18%；給藥48周，接受每周注射Retatrutide治療的受試者體重減輕最大可達(dá)24%-25%。另一項Ⅱ期試驗（NCT04867785）結(jié)果顯示，給藥24周，度拉糖肽組（1.5mg）HbA1c變化為-1.41%，4 mg LY3437943(2 mg)組HbA1c變化為-1.39%，12 mg LY3437943(2 mg)組HbA1c變化為-2.01%。36周結(jié)果走勢類似，HbA1c變化繼續(xù)增加，12 mg LY3437943(2 mg)組HbA1c變化為-2.16%。同時，給藥24周，12 mg LY3437943(2 mg)組減重可達(dá)-12.84kg；給藥36周，12 mg LY3437943(2 mg)組減重可達(dá)-17.18kg。表2 部分GCGR雙靶/三靶臨床藥物開發(fā)（≥II期）
數(shù)據(jù)來源：藥智數(shù)據(jù)GCGR，作為降糖、減重、乃至NASH等領(lǐng)域的藥物開發(fā)，絕對是近年來重點領(lǐng)域關(guān)注靶點。在早期的單靶點藥物開發(fā)過程中，雖有藥物上市，但尚不能滿足申辦方及市場的期望與要求。伴隨著雙靶點、三靶點藥物的開發(fā)，以及挺進(jìn)III期的積極狀態(tài)，當(dāng)前已初步顯現(xiàn)重磅品種的誕生特點。另，剛剛在替爾泊肽方向大獲全勝的禮來，也在積極重倉GCGR雙靶點、三靶點品種，這也足見該方向的市場潛力和臨床價值，大概率將成為GLP-1R、GIPR的強(qiáng)勁組合，甚至?xí)蔀閺?qiáng)勢競品。
1.Acta Pharmaceutica Sinica 2021,56(9):2447?2455.2.Signal transduction mechanism study of glucagon receptor[D].20193.Drug Design and Repositioning for T2DM Based on GCGR Protein Target[D].20234.Cell Metabolism 34,November 1,2022.·doi.org/10.1016/j.cmet.2022.10.0016.http://pegbio.com/cn/ProductInfo.aspx?Id=100637.http://cn.innoventbio.com/#/news/5168.https://finance.sina.com.cn/stock/med/2023-10-17/doc-imzrmexq0304594.shtml
9.http://www.chinadrugtrials.org.cn/clinicaltrials.searchlist.dhtml
來源：藥智網(wǎng) ，作者咖啡與茶與藥
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