ADC全球第一大BD在中國(guó)誕生：賣了什么果實(shí)，留下了什么火種

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潛在FIC藥物的魔力

ADC可以說(shuō)是從年頭火到了年尾。一整年，國(guó)產(chǎn)ADC license out交易層出不窮，主角既有映恩生物、禮新醫(yī)藥、百力司康這樣的Biotech，也有石藥集團(tuán)、翰森制藥這樣的大藥企。

然而，不到最后一刻，你永遠(yuǎn)不知道，2023年國(guó)產(chǎn)ADC的終極玩家是誰(shuí)。眼下，距離2024新年鐘聲敲響只有十幾天時(shí)間，又一筆大額ADC交易橫空出世。

12月12日，百利天恒發(fā)布公告，將雙抗ADC藥物BL-B01D1的海外開(kāi)發(fā)和商業(yè)化權(quán)益授予百時(shí)美施貴寶，交易首付款8億美元，最高可達(dá)5億美元的近期或有付款，以及71億美元潛在里程碑款，總交易金額最高可達(dá)84億美元。

高達(dá)8億美元的首付款，再度刷新了我國(guó)創(chuàng)新藥license out首付款的新紀(jì)錄。

不過(guò)，看到這里你或許也會(huì)有這樣一個(gè)疑問(wèn)，BL-B01D1仍然處于一期臨床階段，有什么魔力讓百時(shí)美施貴寶甘愿押上如此大的賭注？

這背后，既有ADC資產(chǎn)的魅力，更離不開(kāi)FIC的魔力。BL-B01D1是一款EGFR/HER3雙抗ADC藥物，即便放眼全球，BL-B01D1的研發(fā)進(jìn)度也是最為靠前的。

相較于普通ADC，BL-B01D1作為雙抗ADC能夠同時(shí)針對(duì)兩個(gè)靶點(diǎn)，提高藥物的打擊范圍。EGFR和HER3靶點(diǎn)的結(jié)合，可以使其同時(shí)靶向并結(jié)合腫瘤細(xì)胞的EGFR和HER3靶點(diǎn)。

此外， 與目前ADC藥物常常使用微管蛋白抑制劑MMAE作為毒素不同，BL-B01D1采用拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑Ed-04，HER2 ADC藥物DS-8201則采用拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑Dxd。

雖然二者靶點(diǎn)不同，但適應(yīng)癥有重疊。BL-B01D1對(duì)未來(lái)的布局覆蓋非小細(xì)胞肺癌、結(jié)直腸癌、乳腺癌、胃癌、食管癌、肝膽胰癌、尿路上皮癌等領(lǐng)域。

也正因此，百利天恒的BL-B01D1與DS-8201進(jìn)行了初步的比較。最終呈現(xiàn)出來(lái)的結(jié)果并不差，百利天恒表示，基于更優(yōu)的設(shè)計(jì)，在臨床前試驗(yàn)中，BL-B01D1體現(xiàn)出優(yōu)于DS-8201的療效。

當(dāng)然，鑒于這只是臨床前試驗(yàn)，彼時(shí)也并沒(méi)有太多人關(guān)注這一結(jié)果。不過(guò)，在后續(xù)的臨床一期試驗(yàn)中，BL-B01D1再次展示出過(guò)硬的臨床效果。

截至2023年8月17日，對(duì)于接受標(biāo)準(zhǔn)治療后失敗的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者，總體人群的客觀緩解率（ORR）為51%。EGFR突變型（n=40）和EGFR野生型（n=60）患者的中位PFS分別為5.6個(gè)月和5.4個(gè)月；中位緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）分別為8.5個(gè)月和未達(dá)到。

產(chǎn)品研發(fā)進(jìn)度足夠靠前、潛在療效數(shù)據(jù)足夠吸引人，這也是百時(shí)美施貴寶愿意為BL-B01D1買單的重要原因之一。

當(dāng)然，這筆大額交易的達(dá)成背后，也離不開(kāi)百時(shí)美施貴寶的自身原因，有錢且焦慮。

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百時(shí)美施貴寶的焦慮

眼下，百時(shí)美施貴寶的管線焦慮，已經(jīng)是肉眼可見(jiàn)。

近些年來(lái)，由于百時(shí)美施貴寶治療多發(fā)性骨髓瘤的重磅炸彈藥物來(lái)那度胺專利過(guò)期，導(dǎo)致其營(yíng)收出現(xiàn)了一定程度的下降；而另一款重磅產(chǎn)品O藥的銷售情況，也被K藥遠(yuǎn)遠(yuǎn)甩在身后。

不僅僅是老產(chǎn)品的銷售額下滑，百時(shí)美施貴寶的新產(chǎn)品放量也不及預(yù)期。

在最新的三季報(bào)電話會(huì)議上，百時(shí)美施貴寶表示，由于包括CAR-T藥物Abecma、心臟治療藥物Camzyos、貧血治療藥物Reblozyl、銀屑病藥物Sotyktu在內(nèi)的多款新藥推廣時(shí)間比預(yù)期更長(zhǎng)，所以其新產(chǎn)品組合的銷售額達(dá)到100億美元的時(shí)間不得不推遲了一年。

管線新舊交替、青黃不接，這是百時(shí)美施貴寶當(dāng)下的處境。過(guò)去五個(gè)季度，其營(yíng)收不斷下降，三季度，營(yíng)收約為110億美元，同比下降2%。所以，百時(shí)美施貴寶必須不斷豐富管線，加快步伐找到下一個(gè)拳頭產(chǎn)品。

放眼望去，ADC無(wú)疑是最具爆款潛質(zhì)的。如今，IO+ADC正在開(kāi)啟腫瘤免疫治療的新時(shí)代，腫瘤治療領(lǐng)域的變革已經(jīng)緩緩開(kāi)啟。所以我們也能看到，過(guò)去一年時(shí)間內(nèi)包括艾伯維、羅氏、默沙東、輝瑞在內(nèi)的MNC，都在購(gòu)入ADC資產(chǎn)，意在腫瘤領(lǐng)域占據(jù)一席之地。

今年以來(lái)，百時(shí)美施貴寶買入ADC資產(chǎn)的動(dòng)作也格外頻繁。

4月份，百時(shí)美施貴寶以超10億美元總價(jià)與Tubulis達(dá)成合作協(xié)議，利用后者的P5偶聯(lián)ADC技術(shù)平臺(tái)，共同開(kāi)發(fā)新一代ADC藥物；一個(gè)月前，百時(shí)美施貴寶又向Orum支付1億美元的預(yù)付款，總交易價(jià)值約1.8億美元，引進(jìn)一款潛在FIC ADC藥物ORM-6151。

這一次與百利天恒的合作，百時(shí)美施貴寶更是決定賭一把大的，以8億美元首付款+84億美元潛在總額，創(chuàng)下全球ADC領(lǐng)域的BD交易之最。

當(dāng)然，對(duì)于百時(shí)美施貴寶來(lái)說(shuō)，這筆交易能否徹底緩解其焦慮，還有待時(shí)間驗(yàn)證。

在臨床試驗(yàn)中，BL-B01D1發(fā)生間質(zhì)性肺炎的概率較低，但血小板減少、貧血、白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少的三級(jí)及以上不良反應(yīng)發(fā)生率均超過(guò)20%。

患者在3.0 mg/kg QW和3.5 mg/kg D1、D8 Q3W劑量組出現(xiàn)了劑量限制性毒性（DLT），最終研究者選擇2.5 mg/kg D1D8 Q3W作為二期推薦劑量。

在推薦劑量下，BL-B01D1實(shí)力究竟如何，需要其通過(guò)更多臨床數(shù)據(jù)來(lái)展現(xiàn)自己。

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特殊的交易結(jié)構(gòu)

FIC藥物的魔力，百時(shí)美施貴寶的焦慮之外，特殊的交易結(jié)構(gòu)也是這起B(yǎng)D案達(dá)成的重要因素。

換句話說(shuō)，在這場(chǎng)豪賭中，百時(shí)美施貴寶也給自己留了“后路”。

根據(jù)公告，百利天恒需要與百時(shí)美施貴寶分擔(dān)BL-B01D1全球開(kāi)發(fā)費(fèi)用，以及在美國(guó)市場(chǎng)的利潤(rùn)和虧損。百時(shí)美施貴寶將獲得中國(guó)大陸的銷售分成，美國(guó)和中國(guó)以外，百利天恒將獲得百時(shí)美施貴寶的銷售分成。

這意味著，雖然首付款高達(dá)8億美元，但前提條件是，百利天恒要與百時(shí)美施貴寶共同承擔(dān)這款藥物的研發(fā)費(fèi)用。而在海外，一款腫瘤藥物研發(fā)的支出不會(huì)太低。

2017年一項(xiàng)研究顯示，研發(fā)一種抗癌藥平均花費(fèi)在6.48億美元。而如今，抗癌藥物的要發(fā)費(fèi)用會(huì)更高，據(jù)IQVIA報(bào)告2022年推出腫瘤藥物的成本中位數(shù)為26億美元。

而BL-B01D1是多適應(yīng)癥路線，布局多個(gè)大癌種，海外臨床花費(fèi)勢(shì)必不菲。從這個(gè)角度來(lái)看，8億美元的首付款可能需要打一個(gè)折扣。

本質(zhì)上，這是一起利益深度綁定的交易，百利天恒將與百時(shí)美施貴寶共擔(dān)海外臨床風(fēng)險(xiǎn)，從中也能看出百時(shí)美施貴寶作為全球大藥企BD的成熟與老練。

當(dāng)然，對(duì)于百利天恒來(lái)說(shuō)，當(dāng)下能夠?qū)L-B01D1權(quán)益授出落袋為安，或許仍是最好的選擇。

因?yàn)楣举~上資金并不算充裕。而有了這筆高達(dá)8億美元的首付款以及最高5億美元的近期或有付款，產(chǎn)品管線可以順利推進(jìn)；得到全球大藥企的背書，也相當(dāng)于拿到了全球競(jìng)爭(zhēng)的入場(chǎng)券。

與此同時(shí)，百利天恒既然選擇了與百時(shí)美施貴寶共擔(dān)風(fēng)險(xiǎn)，那么未來(lái)這款藥物若能成功獲批上市，相比傳統(tǒng)的BD交易，百利天恒能夠分到的利潤(rùn)也會(huì)更高，尤其是在藥價(jià)高昂的美國(guó)市場(chǎng)。

雖然公告并未披露未來(lái)利潤(rùn)的分配細(xì)則，但從過(guò)去的情況來(lái)看，百利天恒獲得的利潤(rùn)不會(huì)太低。

這一點(diǎn)，傳奇生物的西達(dá)基奧侖賽就是一個(gè)典型的案例。在強(qiáng)生與傳奇生物的合作中，雖然傳奇生物與強(qiáng)生共同承擔(dān)研發(fā)費(fèi)用，但傳奇生物也獲得了海外權(quán)益50%的分成。而如今，正是來(lái)自美國(guó)的高收入分成，支撐著傳奇生物的業(yè)績(jī)不斷發(fā)展。

任何時(shí)候，高風(fēng)險(xiǎn)與高收益都是并存的。

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中國(guó)Biotech最接近舞臺(tái)中央的一次

在此之前，百利天恒的關(guān)注度并不高，但它卻創(chuàng)造了歷史。這不僅證明了其自身價(jià)值，也向全球展示了中國(guó)創(chuàng)新藥的實(shí)力。

這也正是顛覆性大創(chuàng)新的魅力和魔力所在，它從來(lái)都有不確定的偶然甚至運(yùn)氣，但也總是偶然背后有必然。

這種必然在于，隨著創(chuàng)新實(shí)力的不斷增強(qiáng)，中國(guó)Biotech在不斷接近全球舞臺(tái)中央。這一幕，正在ADC領(lǐng)域上演。

最近兩年來(lái)，國(guó)內(nèi)ADC出海交易金額在10億美元以上的項(xiàng)目多達(dá)13項(xiàng)，國(guó)內(nèi)Biotech已然成為ADC賽道的主力選手。這一次，高達(dá)83億美元足以刷新ADC價(jià)格天花板的大交易，再次證實(shí)了這一點(diǎn)。

而國(guó)內(nèi)Biotech之所以能在這一領(lǐng)域取得這種成績(jī)的核心原因在于，國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥企在工程化抗體和工程化細(xì)胞領(lǐng)域的優(yōu)勢(shì)積累。

眾所周知，包括ADC、雙抗在內(nèi)的藥物類型，研發(fā)難度高、技術(shù)壁壘高，對(duì)技術(shù)平臺(tái)的依賴性很強(qiáng)。

拿ADC來(lái)說(shuō)，其結(jié)構(gòu)由連接子、毒素、抗體三部分組成，這種多模塊組合的特質(zhì)，使得ADC的研發(fā)需要需要以一個(gè)系統(tǒng)工程開(kāi)展，涉及更多產(chǎn)品的工程化改造和系統(tǒng)集成。而這正是以仿制藥起家的中國(guó)藥企熟識(shí)且擅長(zhǎng)的領(lǐng)域。

同時(shí)，ADC復(fù)雜的結(jié)構(gòu)也決定了其需要很長(zhǎng)的生產(chǎn)供應(yīng)鏈。對(duì)于不少海外Biotech來(lái)說(shuō)，ADC生產(chǎn)線的組建，就是ADC研發(fā)過(guò)程中的一道難關(guān)，而國(guó)內(nèi)CXO行業(yè)發(fā)達(dá)，可以滿足國(guó)內(nèi)各種不同類型ADC的工藝開(kāi)發(fā)以及生產(chǎn)要求。

可以說(shuō)，正是過(guò)去的技術(shù)、經(jīng)驗(yàn)積累，為國(guó)內(nèi)Biotech創(chuàng)造了合適的土壤，孕育了一批優(yōu)秀的Biotech走到今天的位置。

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