核藥Biotech的生路應該無非兩種，一是被收購，二是產品BD出去。
沒想到，RDC（放射性核素偶聯藥物）是一個比ADC更恐怖的領域。
“加熱”速度太猛。近期GlobalData數據顯示：5年時間，美國核藥風險投資交易增長了550%。2022年底，核藥還只是諾華、拜耳兩家MNC競爭的重要砝碼，但僅2023年一年，多出至少5家MNC強勢入局和沖刺，禮來、BMS率先高溢價收購明星標的，阿斯利康、強生、默沙東也以合作、BD等方式握住至少1個核藥產品或平臺。大藥企倏然活躍引發(fā)投融資興奮，近1個月，輻聯醫(yī)藥在內的核藥Biotech發(fā)生了3起融資，全有明星風投押注，ARTBIO更是6個月內連宣兩輪大額融資，背后VC曾投過阿里巴巴。
在局中者太拼?！芭闭摺敝Z華一邊將核藥Pluvicto的20億美元銷售預期上調至30億美元，其最大的核藥生產基地近日也已獲FDA批準；一邊還在繼續(xù)引進管線，參與投融資。此外，全球老牌核藥企業(yè)也加大了找合作的頻率。
Biotech在瘋狂融資尋退出，這一領域獨特在于，能入局者必須有兩把刷子，不具備技術平臺、配體發(fā)現能力和CMC經驗的免談，能做起來的幾乎都拿到了豐厚的融資饋贈。但核藥越火，屬于Biotech的不二出路和與大藥企“強相關”關系愈發(fā)清晰：“內圈”是能鏈接或掌握核藥產業(yè)資源的幾家老牌/大型藥企，“外圈”是為數不多的Biotech，他們將潛力產品推至臨床中后期后，卻難再有錢和資源做大產能規(guī)模、確保質量和運輸，對應外圈現在幾乎都選擇了與內圈藥企達成BD交易，或被收入囊中。
被禮來收購的Point曾有過多番掙扎，但最終選擇“賣身”，被BMS買入的RayzeBio也是如此。或許接下來，明星標的Fusion、Clarity、ARTBIO，或一眾來自中國的Biotech，也將如此。深層原因到底是什么？
核藥不是新生概念，最早押注的拜耳還拿到過不錯的銷售成績，但真正的“弄潮者”是諾華手里的全球唯兩款治療性RDC藥物，是諾華分別于2017年和2018年買入的資產，自此帶動了核藥診療一體化趨勢。當風漸起，前些年處于觀望中的諸多MNC，也開始坐不住了。阿斯利康和默沙東開始先后入局，不過參與形式基本都是小規(guī)模的合作開發(fā)。而隨著時間推移，諾華買來的Lutathera和Pluvicto兩款RDC藥物開始收獲回報，增長遠超預期，2022年的銷售額共計7.4億美元，2023年Q3 Pluvicto同比增幅更是接近220%。或是受此刺激，2023年，數家MNC紛紛高調進場：7月，Nanobiotix授予強生在全球（除之前已授權給聯拓生物的區(qū)域）范圍內合作開發(fā)和商業(yè)化NBTXR3的許可；9月，PeptiDream宣布與羅氏基因泰克達成新的多靶點合作與許可協(xié)議，雙方將致力于新型大環(huán)肽-放射性同位素（peptide-RI）偶聯物的發(fā)現與開發(fā)。兩家曾經在核藥領域淺淺試水、有小型投融資的MNC更是拿出了入局的誠意。去年10月，禮來宣布以每股12.5美元現金收購收購Point Biopharma全部已發(fā)行和流通普通股，總交易金額高達14億美元；到了年底，BMS以41億美元收購RayzeBio，創(chuàng)下了核藥領域并購金額的最高紀錄。盡管數量依然有限，但BD和并購的頻率已經從前些年的平均一年一起、幾年一起，提高到了一年數起，金額也水漲船高，MNC“押注爆款”的目的顯露無疑。將視線轉換到國內，核藥研發(fā)領域在2023年也變得異常活躍，現在形成了三派：一是擁有完整核科技工業(yè)體系和國資背景的老牌核藥企業(yè)，占據了很大部分資源，如中國同輻；二是核藥“圈內”傳統(tǒng)大藥企加深布局，或從低調變?yōu)楦哒{，乘勢加快RDC研發(fā)進度，典例如遠大醫(yī)藥密集收并購來完善產業(yè)鏈布局，恒瑞醫(yī)藥產品進展居于國內考前；三是智核生物、核欣醫(yī)藥、艾博茲醫(yī)藥、輻聯醫(yī)藥、四體康宸等新生代核藥公司，逆勢斬獲高融資，有的創(chuàng)始人國內外核藥研發(fā)背景深厚，甚至是連續(xù)創(chuàng)業(yè)者。究其原因，離不開國內愈發(fā)完善的核工業(yè)設施及產業(yè)鏈，乃至近年來頒布的一系列鼓勵政策，如2021年頒布的中國首個針對核技術在醫(yī)療衛(wèi)生應用領域發(fā)布的綱領性文件等。在此背景下，老牌核藥企業(yè)的優(yōu)勢尤為凸顯。中國同輻和東誠藥業(yè)以為傲的能力主要體現在生產端上。兩者都具有國資背景，幾乎集中了市場上絕大部分的核藥房資源，從而在核藥最為困難的生產、管理、配送和服務等方面占據了先發(fā)優(yōu)勢，后來者想要入局，即便管線占優(yōu)，但在生產和物流等方面幾乎都繞不開同這兩家公司進行合作。如東誠藥業(yè)擁有核藥CRO+藥品研發(fā)+核藥房生產全產業(yè)鏈布局，同時打造了國內一半以上的核藥房布局。遠大醫(yī)藥的能力體現在管線布局上。如在2020年及2021年，遠大醫(yī)藥又通過與海外ITM和Telix兩家Biotech簽訂合作協(xié)議，引進9款創(chuàng)新RDC產品；2023年8月，用于診斷前列腺癌的全球創(chuàng)新RDC產品TLX591-CDx國內III期臨床試驗已完成首例患者入組給藥。風口一旦錯過就不在，企業(yè)布局從來沒辦法等萬事俱備再說，必須先入場占個位置，再在戰(zhàn)爭中學習戰(zhàn)爭。種種因素綜合下，核藥賽道跑馬圈地的勢頭，2024年仍不見衰。然而，老牌藥企在發(fā)力，在瘋狂買買買，加快布局，對應的Biotech呢？至少從現在來看，絕大部分Biotech，還處于建平臺、研發(fā)在早期的“講故事”階段。從MNC和老牌大藥企布局核藥的方式可以看出，他們幾乎全是靠收并購、BD動作完成。諾華能弄潮頭與獨占鰲頭，離不開手里兩大RDC藥物，但皆是收購其他公司而獲；羅氏一向以自研出名，但殺入核藥賽道的最快方式，也只能先“捕獵”Biotech。沿襲核藥火熱發(fā)展的趨勢，未來3年MNC會更加對核藥Biotech們虎視眈眈，畢竟諾華明示自己將更加重磅押注，禮來高呼“收購Point只是開始”，這正是MNC洗牌的良機，以及傳統(tǒng)大藥企做創(chuàng)新的另一路徑。當他們釋放要高溢價收購的誘惑，有能力打造差異化產品的Biotech，他們會如何抉擇？至少從眼下來看，Biotech自行推動核藥研發(fā)和商業(yè)化全流程的預算，遠比想象中復雜和艱難，交給大藥企，似乎是更現實的出路。一是研發(fā)可能打水漂。現階段Biotech即便融到不少錢，很多研發(fā)進度卻遠未到中程，“苦”還未至。如看到β核素（以镥[177Lu]為代表）的布局太扎堆后，國內外很多Biotech都將治療性核素從β核素向α核素上遷移，α射線的確具有更高效力和更短射程，能在靶點有限區(qū)域內表現出顯著的細胞毒性效應，但α核素還存在刺激衰變的大問題，且其在體內極不穩(wěn)定，可以在某些器官內產生嚴重的副作用，這一難題至今在國際上也未解決，研發(fā)上有失敗的風險。Fusion是受阿斯利康、默沙東和強生青睞的核藥標的，手握Fast-Clear linker這一差異化技術平臺，研發(fā)進度很靠前、技術很成熟，同時布局靶點也有別于PSMA和SSTR兩大主流，其特色便是利用α核素來開發(fā)靶向α射線的放射性藥物。但在2023年5月，Fusion還是選擇停掉了研發(fā)約3年的靶向α療法FPI-1966 ，將資源和資金單一聚焦于進度最快的產品。除此之外，放射抵抗性、劑量限制和腫瘤內穿透性等多個研發(fā)問題，都蘊含了較大的風險。研發(fā)是第一步，但屬于核藥企業(yè)（主要針對治療型RDC藥物）真正的難題，在于生產供應、質量保證、運輸和對應疾病領域的銷售經驗，全球已有成熟體系和經驗的，目前幾乎只有諾華一家，但如若沒有經歷的一系列波折，他也創(chuàng)造不了Lutathera和Pluvicto的高增長故事。2022年，是全球首款治療性RDC產品Lutathera上市第4年，也是Pluvicto商業(yè)化首年。正處于沖刺的關鍵時刻，諾華卻在質量問題和副作用風險上掉了鏈子。因受潛在質量問題影響，諾華停止向美國供應Lutathera和Pluvicto，以及停止向加拿大客戶提供Lutathera。同時，Pluvicto在全球范圍內的臨床試驗已停止，Lutathera在美國和加拿大的臨床研究也是如此。緊接著在2023年，諾華遇到了諸多在生產供應方面的問題。尤其在上半年，諾華關于Pluvicto的商業(yè)供應告急，其需求超出預期，面向對應的晚期前列腺癌患者，美國不少醫(yī)療機構抱怨患者劑量供應被多次推遲、造成短缺。反映出的一個致命問題是，放射性核素具有特定的半衰期，有的半衰期過短，或僅有幾小時，無法提前批量生產或進行遠途運輸，同時具備輻射自分解及不穩(wěn)定性等性質，這對物流配送也有著很高的要求。諾華曾對外表示，Pluvicto的半衰期從下單到輸注大約只有5天，遠短于常規(guī)藥物，交通運輸上的耽誤都可能導致其失效。通常情況下，此類藥物要借助藥房網絡進行生產和銷售，但一個核藥房的覆蓋半徑僅為150-200公里。除此之外，沙利文發(fā)布的2023年《中國放射性藥物產業(yè)現狀與未來發(fā)展藍皮書》顯示，放射性同位素的生產制備依賴于大型反應堆和回旋加速器，其構造和操作涉及復雜的技術。海外放射性同位素供貨商一般傾向于和現有客戶合作而非建立新的業(yè)務關系，否則可能帶來另外的供應鏈風險。藥物的生產、運輸、存放、用藥等也均需要具有相關資質的人員。生產制造、物流運輸能力是核藥企業(yè)真正的難點，能不能具備在全球分散建廠的能力，是對企業(yè)最關鍵的考驗。諾華現在在中國、西班牙、意大利等多地都投資擴大產能，從每一個訂單發(fā)起開始都在“爭分奪秒地工作”，如果不是大型藥企，很難具備大規(guī)模復制的能力。另還有重要的一點在于，即使一切東風具備，有沒有在對應疾病領域的銷售經驗？是否具備對應治療場景的硬件設施？也是不可或缺的必答題。沿襲這一思路，便也不難理解作為2002年從歐洲核研究組織中分拆成立的核醫(yī)學先驅Advanced Accelerator Applications，即便在歐美有近10個國家約20個生產基地布局，也還是在Lutathera臨近上市的關鍵時分“賣身”給了諾華，因為后者在神經內分泌腫瘤藥物開發(fā)和商業(yè)化能力遠比自身強大；多年來能實現“自給自足”、鮮少充當了核藥CDMO的RadioMedix，也選擇了被收購；更不難理解曾孤注一擲研發(fā)Pluvicto的Endocyte ，也選擇了在2018年接受諾華的高溢價收購要約。而縱觀2023年BMS和禮來收購的這兩家明星標的，表現出的一個共性為：有潛在重磅的產品，有靠前的研發(fā)進度，有差異化明顯的技術平臺，甚至具備較強的CMC能力，但都具備錢和規(guī)模化的后顧之憂。那么，下一個被收購或產生BD交易的核藥Biotech，會是誰？未來兩三年是否有國內的標的被收購？
來源：E藥經理人 ，作者潤嶼 石若蕭
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