千億大廠一敗涂地

BMS(百時美施貴寶)即將被逐出神殿。

2022年末,BMS排在MNC(跨國藥企)市值TOP10最后一位,一年來被安進、賽諾菲、吉利德科學、福泰制藥反超,現在市值即將跌破1000億美元,與GSK成為難兄難弟。
2023年,標普500指數上漲24.2%(見下圖),而BMS逆勢下跌26.2%。巴菲特2022Q1清倉BMS,在2022Q2歷史大頂之前全身而退。市場是有效的,2023年前三季度,絕大部分MNC非新冠制藥收入錄得同比增長,而BMS營收335.29億美元,同比下降3.5%,其中美國收入連續(xù)第五個季度下滑。
站在宏大的上帝視角,問題看得更加清楚。一個翻轉的玩笑,2016年O藥銷售額為K藥2.7倍,2023年前三季度K藥銷售額為O藥2.7倍。BMS另一核心產品來那度胺專利到期,2023Q3銷售額14.29億美元,同比下降41%。新興產品也沒有一個能打的。
一敗涂地。
2023年最貴的一句話是:公司管理層都是專業(yè)人士、精英人士,難道你比他們還懂,你都想到了,莫非他們沒有想到?
BMS 2022年研發(fā)投入95.1億美元,相當于恒瑞醫(yī)藥營收3倍,擁有3.2萬名高素質員工。當默沙東全世界掃貨ADC,形成IO+ADC的腫瘤免疫主線,當輝瑞以430億美元收購ADC先驅Seagen,當外行都意識到ADC的重要價值(2023年2月《2023最熱創(chuàng)新藥屬于ADC》),BMS龐大的精英和科學家團體還在集體發(fā)呆。
直到2023年快結束,BMS開始不惜代價購買ADC管線,連有安全性爭議的雙抗ADC也不放過,有一種垂死病中驚坐起的惶惶然。
連BMS這種堅如磐石的大廠,都陷入衰退泥淖,到底發(fā)生了什么?其教訓對國內創(chuàng)新藥企和投資者有著重要警醒。
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標普指數150年回報,分析師預測2024年收益率5-10%      Sources: TradingView,2024 Predictions Database

01 
守不住的
BMS有今天,純屬活該。
美國完整的專利保護制度,某種程度成為既得利益集團的護城河,艾伯維、BMS都是專利刺客,都在2023年業(yè)績下滑,可謂臥龍鳳雛。
BMS在PD-(L)1、CTLA-4單抗和CAR-T領域構建專利叢林,2015年以來,BMS將默沙東K藥、羅氏T藥、阿斯利康I藥、吉利德Yescarta陸續(xù)告上法庭,一度全部勝訴。。
2017年,BMS勝訴默沙東,后者賠付6.25億美元現金以及承諾在2026年前向BMS/小野制藥支付專利費(前六年為銷售額6.5%,后三年為2.5%)結束專利糾紛。
2019年,BMS勝訴吉利德,后者賠付12億美元,2021年8月,美國聯邦上訴法院推翻這一判決,裁定吉利德Yescarta不需要向BMS支付因涉嫌侵犯CAR-T專利產生的12億美元賠償金。
2020年,BMS勝訴羅氏,后者向BMS/小野制藥支付3.24億美元費用,并需在2026年之前每年支付全球銷售凈額個位數的特許權使用費。
2023年,BMS又贏了,阿斯利康同意向BMS/小野制藥支付5.1億美元訴訟和解金,以解決圍繞其I藥和CTLA-4單抗Yervoy的所有專利糾紛。
但是,局部戰(zhàn)術的成功,難掩整體產品戰(zhàn)略的失敗,創(chuàng)新藥企維持領先地位,不能依靠守成,必須以進攻代替防守。

02 
O藥失誤簡史
2014年7月,全球第一個PD-1(Opdivo)O藥在日本被批準上市,BMS在2013-2015年,股價上漲約130%,感覺人生已經到達了高潮。
然而,2016年O藥命運的齒輪開始膠著。在進入NSCLC(非小細胞肺癌)單藥一線治療這個最關鍵市場時,BMS臨床設計方案出現失誤,沒有限制PD-L1表達水平,希望能覆蓋更多患者,因為增加一道PD-L1篩選程序對市場吸收很不利,結果未達到臨床終點,損失300多億美元市值。而默沙東K藥堅持高度自律的開發(fā)節(jié)奏,從PD-L1高表達患者切入,NSCLC單藥一線治療臨床成功。
K藥開始起飛,2018年銷售額反超O藥,2021年NSCLC銷售額高達99億美元,占整個K藥銷售額比例57.6%。2022年,K藥在全球獲批適應癥近40個,O藥24個。2023年前三季度,K藥銷售額184.03億美元,首次問鼎年度全球藥王無懸念。
O藥敗于K藥還有一個因素是聯合用藥方案的失誤。2020年BMS選擇O藥+Y藥(CTLA-4單抗Yervoy)殺回NSCLC一線治療,這是肺癌治療領域首次批準雙免疫療法,開啟所謂無化療時代,但為時已晚,意義夸大。K藥選擇相反的路徑,與使用最廣泛的傳統(tǒng)化療聯用,2018年8月、10月,K藥聯合標準化療一線治療非鱗、鱗狀NSCLC先后獲得FDA批準,至此,不論PD-L1表達水平,K藥可應用于所有初治的NSCLC患者,牢牢占據這個最重要的市場。
樹林里分出兩條路,BMS在核心產品的臨床開發(fā)設計及聯合用藥方案上,都出現偏差,不如默沙東務實。

03 
壞消息成群結隊
更離譜的錯誤還在蔓延。
在聯合用藥方案上,默沙東又先行一步,2022年與科倫博泰達成3筆授權合作,涉及9個ADC項目,重磅藥物SKB264首付款4700萬美元,以后視鏡看,這超級便宜,默沙東意在延長K藥生命周期。
進入2023年,外行都認識到ADC作為高效靶向化療,正顯示出與IO聯用的潛力。從現有臨床數據來看,IO+ADC有望成為未來5-10年腫瘤免疫的主線,據華創(chuàng)醫(yī)藥測算,現有IO療法中,近一半方案可能從IO+化療升級為IO+ADC,相關適應癥市場有望實現100-200%擴容。
歐洲腫瘤學大會上,默沙東K藥+ADC已經圖窮匕首見,臨床表現得很亮眼。而BMS慢一拍,依舊在推O藥和化療的聯合用藥,競爭劣勢肉眼可見。
然后,我們看見BMS恐慌性掃貨,但兩個ADC藥物還不夠,腫瘤領域地位岌岌可危。
BMS老產品來那度胺(Revlimid)正面臨更便宜的仿制藥競爭,2023年指導銷售額從55億美元修訂為60億美元,并預計2024年銷售額將下降至約40億美元。另一老產品阿哌沙班(Eliquis)2023年前三季銷售額93.32億美元,同比增長2.54%,處于爬坡末期。
BMS銷售額最大三個藥物來那度胺(2022年)、阿哌沙班(2026年、2031年)、O藥(2028年)將相繼失去專利獨占權,面臨著十年來最大專利懸崖。
新產品組合的銷售額達到100億美元的時間從2025年推遲到2026年。多發(fā)性骨髓瘤治療藥物Abecma、心臟治療藥物Camzyos、貧血治療藥物Reblozyl、銀屑病藥物Sotyktu和多發(fā)性硬化癥藥物Zeposia放量不及預期,推廣時間將更長。
新產品中Abecma為FDA批準的第一款BCMA CAR-T療法,上市3年逐漸熄火,2023Q1、Q2、Q3銷售額分別為1.47億美元、1.32億美元、9300萬美元。而療效更好的傳奇生物BCMA CAR-T Carvykti2023Q1、Q2、Q3銷售額分別為0.72億美元、1.17億美元、1.52億美元。
此消彼長,海外大廠CAR-T被國產出海CAR-T踩在腳下。
2022年全球藥品(非新冠)銷售額TOP100榜單自免藥物共有18款,銷售總額達861.7億美元,而BMS僅有一款,Orencia(阿巴西普)銷售額為34.64億美元,同比增長5.0%。
在全球范圍,自免創(chuàng)新藥是最大的疾病市場之一,僅次于腫瘤,這也是外行都知道的常識。
海外大廠及國內Biotech的各種事故警醒我們,不要迷信精英管理層決策的能力,我們普通人都能看到的問題,他們卻不去解決,可能有三個原因,一是路徑依賴,二是利益相關,三是龐雜的公司架構已經對外界變化失去及時或正確響應的能力,即使個體是清醒的,也無法改變。
20世紀初,布拉格上班族卡夫卡對這種無力感已深有體會,在小說《城堡》中,主人公K,想方設法想要進入城堡,卻一直受阻,城堡近在咫尺,卻怎么也抵達不了。
如果你不相信,請看這張圖。
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你的履歷有他高端嗎,你的財務能力有他專業(yè)嗎,然而公司發(fā)展的結果,你都看到了。所以,自己要堅定相信常識,要根據經營、財務數據及臨床數據進行獨立思考。
一個最新壞消息是,挾自免爆款達必妥(度普利尤單抗)之威,再生元制藥市值也即將超過BMS。

來源:阿基米德Biotech ,作者阿基米德君

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