核藥領(lǐng)域再造大單,百億核藥賽道的全球版圖再生大變。
英國制藥巨頭阿斯利康3月19日表示,將以超過 20 億美元價格收購總部位于加拿大哈密爾頓的 Fusion Pharmaceuticals,后者是一家專注于癌癥靶向放射治療的公司。阿斯利康將向 Fusion 預(yù)付 20 億美元現(xiàn)金,預(yù)付款和最大潛在或有價值付款的總計交易價值約達24億美元。Fusion是一家臨床階段的腫瘤學(xué)公司,專注于開發(fā)作為精準(zhǔn)藥物的下一代核藥。作為靶向α粒子療法的行業(yè)領(lǐng)導(dǎo)者,F(xiàn)usion利用一種能放射α粒子的醫(yī)學(xué)同位素,將靶向癌細胞的抗體與α粒子“綁定”在一起,精準(zhǔn)狙擊癌細胞。α放射性同位素與其它常見的醫(yī)用射線的對比見圖1。
圖1. α粒子與β,γ粒子和X-射線的區(qū)別圖片來源:Fusion PharmaceuticalsFusion 的管線資產(chǎn)相對于目前已經(jīng)投入使用的核藥具有多種潛在優(yōu)勢,包括:·多種作用機制聯(lián)合利用,包括直接損傷DNA和 α 粒子介導(dǎo)的增強抗腫瘤免疫反應(yīng);·225Ac 的主要作用機制是誘導(dǎo)多個雙鏈 DNA 斷裂,直接損傷細胞;·225Ac的第二種機制可能會擴大α粒子的有效直接細胞殺傷范圍,被稱為旁觀者效應(yīng)(Bystander Effect)。這種效應(yīng)對于殺死癌細胞的總體功效與直接 DNA 斷裂一樣重要;·第三種潛在的作用機制是通過α輻射破壞腫瘤細胞。臨床前研究顯示,被破壞的腫瘤細胞釋放出腫瘤相關(guān)抗原,從而激活腫瘤部位的 T 細胞。Fusion實現(xiàn)放射性物質(zhì)與配體連接的技術(shù)平臺稱作Fast-Clear?,實現(xiàn)放射性治療劑在精準(zhǔn)遞送之后的linker的快速切割裂解,并釋放放射性治療劑。Fusion管線內(nèi)目前有3款專屬臨床資產(chǎn)(圖2),還有幾款合作開發(fā)的項目。
圖2. Fusion Pharmaceuticals管線資產(chǎn)圖·FPI-2265:Fusion 的主導(dǎo)項目 FPI-2265 目前處于II期臨床TATCIST 2,其小分子候選藥物225Ac-PSMA I&T針對前列腺癌中表達的 PSMA(前列腺特異性膜抗原)。TATCIST 2 臨床試驗評估病情進展的轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌 (mCRPC) 患者,包括未接受過 PSMA 靶向核藥治療的患者,以及已接受過177Lu 的 PSMA 核藥(例如Pluvicto?)治療的患者。·FPI-1434: [225Ac]-FPI-1434是一款放射性同位素-抗體偶聯(lián)物, 將 α 粒子遞送至癌細胞。FPI-1434將225Ac與癌癥生物標(biāo)志物 IGF-1R (胰島素樣生長因子1受體)的抗體通過Fast-Clear? 聯(lián)接產(chǎn)生。IGF-1R 是在多種類型的癌細胞中發(fā)現(xiàn)的成熟腫瘤靶標(biāo)。FPI-1434目前處于針對實體瘤的I期臨床。·FPI-2059:FPI-2059 是一種小分子放射性偶聯(lián)物的靶向 α 療法,針對各種實體瘤。FPI-2059 靶向神經(jīng)降壓素受體 1 (NTSR1),NTSR1 是癌癥治療的一個有希望的靶點,在多種實體瘤中過度表達。FPI-2059 將小分子藥物IPN-1087 與225Ac結(jié)合起來。
近年來,核藥領(lǐng)域吸引了幾十億美元的生物制藥投資。諾華正在對不同腫瘤類型的不同療法進行十多項試驗,希望將其獲批的前列腺癌治療 Pluvicto 擴展到早期治療系列。諾華在2017和2018年兩年里令人略感驚訝地斥60億美元巨資收購了兩家開發(fā)核藥的初創(chuàng)公司,激發(fā)了行業(yè)對該領(lǐng)域的熱情。Pluvicto 于 2022年3月在美國獲得批準(zhǔn),用于治療前列腺特異性膜抗原 (PSMA) 陽性、既往接受過治療的轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌患者。2023年,Pluvicto 帶來了9.8億美元的收入,比2022年增長了262%。2023年第四季度,Pluvicto 貢獻2.73億美元的銷售額,同比增長53%。去年,禮來公司以超過10億美元的價格收購了 Point Biopharma,獲得了一款同樣針對前列腺癌的主導(dǎo)藥物。而百時美施貴寶則以超過40億美元的價格收購了 RayzeBio,后者同樣是專攻放射性腫瘤藥物開發(fā)的公司。為何核藥的開發(fā)在腫瘤學(xué)領(lǐng)域引發(fā)制藥巨頭們的關(guān)注?主要由其潛在的優(yōu)勢決定:·生物學(xué)效應(yīng):核藥通過釋放的放射線與腫瘤細胞相互作用,造成DNA雙鏈斷裂、細胞凋亡、氧化應(yīng)激等生物學(xué)效應(yīng),導(dǎo)致腫瘤細胞的死亡或增殖受限。這種生物學(xué)效應(yīng)對腫瘤組織具有高度選擇性,因為腫瘤細胞通常具有較高的代謝活性和較少的修復(fù)能力,相對于正常組織更容易受到輻射損傷。·靶向治療:核藥可以通過將放射性同位素連接到靶向分子(如抗體或配體)上,實現(xiàn)對腫瘤的精準(zhǔn)治療。這些靶向分子能夠特異性地結(jié)合到腫瘤細胞表面的靶標(biāo)上,使放射性同位素更加精準(zhǔn)地定位到腫瘤細胞,減少對正常組織的損傷。·局部治療:核藥可以通過局部給藥方式(如直接注射或放射性粒子植入)將放射性同位素直接送達到腫瘤組織中,實現(xiàn)局部治療效果。這種局部治療方式可以減少對周圍正常組織的傷害,并且可以在腫瘤組織中釋放高劑量的輻射,以殺死或破壞腫瘤細胞。·系統(tǒng)性治療:核藥也可以通過靜脈注射等方式進行系統(tǒng)性給藥,使其能夠在全身范圍內(nèi)散布到腫瘤部位,實現(xiàn)全身性的治療效果。這種系統(tǒng)性治療方式適用于一些無法局部治療的情況,或者需要治療全身性轉(zhuǎn)移的腫瘤。·精準(zhǔn)放療:核藥可以實現(xiàn)對腫瘤的精準(zhǔn)放療,即通過放射性同位素釋放的能量,直接破壞腫瘤細胞的DNA或細胞結(jié)構(gòu),從而殺死或破壞腫瘤細胞。這種精準(zhǔn)放療可以最大限度地減少對周圍正常組織的傷害,并且可以提高治療的局部控制率。·放療劑量計算:核藥的治療效果與施加的輻射劑量密切相關(guān)。因此,在治療計劃中需要精確計算適當(dāng)?shù)姆派鋭┝?,以實現(xiàn)對腫瘤的有效治療,同時最小化對周圍正常組織的損傷。放療劑量計算通??紤]了腫瘤的大小、位置、代謝活性等因素,并結(jié)合了生物效應(yīng)模型,以確定最佳的放射劑量分配方案。·個性化治療:核藥的選擇和治療方案通常會根據(jù)患者的個體特征和腫瘤的生物學(xué)特性進行個性化調(diào)整。這可能涉及到對腫瘤的分子生物學(xué)特征進行分析,以確定最適合的靶向治療方案,或者結(jié)合其他治療模式(如化療、手術(shù)等)進行綜合治療。核藥的發(fā)展和商業(yè)化前景備受關(guān)注。盡管核藥面臨著技術(shù)挑戰(zhàn)、安全性和副作用問題以及監(jiān)管審批流程的嚴(yán)格要求,但隨著科學(xué)技術(shù)的不斷進步和臨床研究的深入,核藥仍然被視為一個前景廣闊的領(lǐng)域。未來,隨著更多核藥的研發(fā)和上市,以及對其臨床應(yīng)用的進一步探索,相信核藥將會為癌癥治療帶來新的突破和可能性,為患者提供更多的治療選擇,并為癌癥治療領(lǐng)域的發(fā)展做出更大的貢獻。Fusion Pharmaceuticals pipeline.Joseph, A. As targeted radiation field heats up, AstraZeneca to pick up Fusion Pharmaceuticals in $2 billion deal. STAT. 19. 03. 2024.Hopkins, C. Novartis' Pluvicto Sales Grew 53 Percent in Q4, Closing in on Blockbuster Status in 2023. Precision Medicine Online. 31. 01. 2024.
DeAngelis, A. In the fight against cancer, it’s boom times for radiopharmaceuticals. STAT. 08. 11. 2023.
來源:藥智網(wǎng) ,作者骎丹翼
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