當向海外賣管線、賣身，成為唯一救命稻草時，形勢已經(jīng)非常緊急。4月3日，丹麥藥企Genmab以18億美元并購ADC-Biotech普方生物，從樂觀層面解讀，這意味著ADC賽道的高景氣度，而中國生物科技產(chǎn)業(yè)自研進步、創(chuàng)新前置，已成為全球ADC創(chuàng)新發(fā)源地。一邊是創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)鏈出海先鋒CXO，被脫鉤步步緊逼，一邊是生物科技核心資產(chǎn)被外資密集收割。自去年12月以來，4家生物技術公司被海外藥企并購，此前阿斯利康以12億美元收購亙喜生物，諾華全資收購信瑞諾醫(yī)藥，NuvationBio收購葆元醫(yī)藥。當前創(chuàng)新藥面臨兩大矛盾：一級市場VC/PE能否體面退出？Biotech研發(fā)成本能否通過賣藥收回？需要避免激勵機制扭曲、創(chuàng)新資源配置無效，來自海外的BD或并購不應當是唯一的曙光。資料來源：醫(yī)藥魔方數(shù)據(jù)庫，Wind，Genmab官網(wǎng)，華創(chuàng)證券國內創(chuàng)新藥生態(tài)系統(tǒng)還不完整，無法自行新陳代謝。創(chuàng)新藥九死一生有數(shù)據(jù)驗證，2004-2016年通過納斯達克IPO上市的的316家Biotech，存活能超過10年的公司僅36家，占比11.4%。退出的主要通道是并購，退市、破產(chǎn)僅占極低比例，中國也將復制這種路徑。但猜中開頭，卻猜不中結局。迄今，并購買家全部來自海外，國內大藥企都無力抄底。恒瑞醫(yī)藥截至2023Q3現(xiàn)金儲備176億元，石藥集團2023Q4現(xiàn)金儲備138億元，最有錢的是中國生物制藥，2023Q4現(xiàn)金儲備211億元。為應對國內集中采購及醫(yī)保談判的控費壓力、核心產(chǎn)品可能競爭惡化的內卷壓力，維持可持續(xù)的研發(fā)強度，現(xiàn)階段還沒有余力抄底國內優(yōu)質Biotech。以上3家BigPharma，2023年研發(fā)支出分別為60億元左右、48億元、44億元。Genmab現(xiàn)金儲備為42億美元（約300億人民幣），現(xiàn)金奶牛CD38單抗Darzalex（達雷妥尤單抗)2023年全球銷售額97.4 億美元，同比增長22%，預計今年將突破100億美元大關。Darzalex由強生負責全球商業(yè)化，Genmab獲得20%的特許權使用費。Genmab在國內知名度較低，但有可能成為中國Biotech的成長模板。Genmab從1999年2月開始正式運營，剛好比恒瑞醫(yī)藥晚2年，2023年營收23.9億美元，相當于恒瑞醫(yī)藥2023前三季度營收，但現(xiàn)金儲備更豐厚，年度研發(fā)開支比恒瑞醫(yī)藥高出約30%。Genmab預計2024年收入將強勁增長19%。Genmab是全球抗體藥物領軍者，也是一家純研發(fā)藥企，產(chǎn)能全部外包，商業(yè)化基本對外授權。在自建產(chǎn)能上有慘痛經(jīng)歷，2008年Genmab以2.4億美元收購PDL BioPharma位于明尼蘇達州的2.2萬升抗體制造工廠，而公司恰逢嚴重財務問題及全球金融危機的雙重打擊。2009年底決定出售剛從PDL購得的制造設施，買家難覓，直到2013年才以1000萬美元出售給百特（Baxter）。從此，Genmab永遠不再購買制造設施，而是完全采用外包的模式來滿足制造和臨床試驗需求。Genmab已有8款抗體產(chǎn)品獲批上市，商業(yè)化全部對外合作。國內大多數(shù)Biotech創(chuàng)立之初，都懷有成為綜合性藥企的夢想，進行全鏈條布局，是時候清醒了，收縮戰(zhàn)線，聚焦研發(fā)。Fast-follow或Me-better策略效率更高、成本更低，也是國內大藥企不愿并購Biotech的原因之一。2025年，中國創(chuàng)新藥成長歷史才剛滿10年，藥企研發(fā)、財力尚弱，自顧不暇，現(xiàn)在只能任由外資抄底。Genmab以一己之力締造3個10億美元分子（Darzalex/Tepezza/Kesimpta）。國內創(chuàng)新藥市場至今沒有哺育一個10億美元分子（澤布替尼主要依靠海外市場），中短期也看不到希望。恒瑞醫(yī)藥PD-1卡瑞利珠單抗2020年曇花一現(xiàn)，銷售額約48.9億元（據(jù)弗若斯特沙利文），創(chuàng)下國內創(chuàng)新藥銷售峰值紀錄。中國版Genmab康方生物核心產(chǎn)品卡度尼利單抗（PD–1/CTLA–4）， 2023H1銷售額6.058億元，2023H2銷售額7.52億元，持續(xù)爬坡放量，但作為國內迄今最強自研新藥之一，距離10億美元分子還遙不可及。要尊重生物科技的創(chuàng)新規(guī)律。大部分Biotech僅有一兩個核心產(chǎn)品，超級大單品要為既往無數(shù)的失敗買單，也要支撐下一波可能失敗無數(shù)次的研發(fā)，沒有大單品，沒法形成創(chuàng)新循環(huán)，不然變成項目制公司，確定性還不如影視公司。這意味著Biotech核心產(chǎn)品，既承擔收回自身研發(fā)成本的任務，也肩負為企業(yè)所有研發(fā)成本買單的任務。兩個任務都難以完成。拋開騰盛博藥14億元研發(fā)中和抗體僅賣5160萬元的極端情況不談，先來看映射創(chuàng)新藥普遍命運的PD-1。據(jù)疑夕微博統(tǒng)計，我國3款國產(chǎn)PD-1研發(fā)成本介于20～50億元之間，其中，首家獲批上市的特瑞普利單抗累計研發(fā)投入為47.32億元，5年累計銷售額38.48億元。榮昌生物雙核心產(chǎn)品泰它西普、維迪西妥單抗2021年開始商業(yè)化，3年累計產(chǎn)品收入19億元，累計研發(fā)開支30億元，前者根本不能覆蓋后者，其中，2023年產(chǎn)品收入10.49億元，研發(fā)開支13.06億元，在經(jīng)過3年銷售爬坡后，產(chǎn)品收入仍然不能覆蓋研發(fā)開支。藥物成本不僅限于研發(fā)開支，還包括原材料、人工、制造的成本，推廣分銷的費用。在產(chǎn)品收入線性增長難以承受創(chuàng)新之重的情況下，對海外大額BD成為絕地逢生的唯一選項。港股對未盈利生物科技的大門一直沒有關閉，但承接力不足，2022-2023年熊市，年募資額35億港元左右，相較2020-2021年牛市縮水90%，而且2021-2022年一級市場投資估值和當前二級市場估值倒掛。科創(chuàng)板2021年、2022年、2023年上市藥企數(shù)量分別為20家、13家、2家，其中，百利天恒和智翔金泰分別在2023年1月6日、6月20日正式登陸科創(chuàng)板。自從智翔金泰IPO募資34.73億元引發(fā)巨大爭議后，科創(chuàng)板對未盈利生物科技的大門關閉至今。2022年3月，智翔金泰終止兩個項目的研發(fā)，分別為以PD-L1為靶點的GR1405和以EGFR為靶點的GR1401，原因均為同類“藥物競爭激烈”，累計投入分別為1.66億元和5326萬元。這是中國創(chuàng)新藥同質化去產(chǎn)能的一個小波瀾，但間接由二級市場投資者買單，智翔金泰擬使用8.42億元募集資金用于補充流動資金。被終止的PD-L1當初是委托藥明生物進行分子開發(fā)，飽受爭議的DDSU模式走到盡頭。生物科技早期創(chuàng)新嚴重依賴資本，當VC/PE缺乏退出通道時，投融資將立即冰封。據(jù)科創(chuàng)板日報創(chuàng)投通數(shù)據(jù)顯示，2023年國內醫(yī)藥健康領域融資規(guī)模合計532.24億元。相比之下，2022年醫(yī)藥健康領域融資規(guī)模合計3976.34億元。生物科技的長期創(chuàng)新能力將受到損害。去年底，清科研究中心對VC/PE機構進行調研，其中最關心的問題由募資變成退出。2015年-2017年，中國VC/PE市場進入爆發(fā)式增長期，人民幣基金批量成立。以早期政府引導基金普遍7年的存續(xù)期來看，最近兩年正面臨基金清算潮，行業(yè)已經(jīng)進入退出周期。由醫(yī)療改革與海歸科學家創(chuàng)業(yè)共振而釋放的生物科技紅利已經(jīng)釋放完畢，需要給一個準確定位，醫(yī)藥到底是一種消耗型產(chǎn)業(yè)，不斷消耗支付能力、醫(yī)院資源，還是一種創(chuàng)造增量的新興產(chǎn)業(yè)，應該進行激勵和優(yōu)先配置資源？要小心印度的蘇醒，正出現(xiàn)從仿制藥大國向創(chuàng)新藥轉型的苗頭。印度4家最大的CDMO正在小分子領域與中國企業(yè)搶單，印度TOP10制藥企業(yè)Glenmark今年1月正式涉足創(chuàng)新藥賽道。
來源：阿基米德Biotech ，作者阿基米德君
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