骨髓瘤新藥開(kāi)發(fā)或迎轉(zhuǎn)折點(diǎn),一場(chǎng)攻克癌癥的預(yù)演

血液瘤藥物研發(fā)或迎新變局。


4月12日,F(xiàn)DA召開(kāi)了今年第3場(chǎng)腫瘤咨詢委員會(huì)(ODAC)討論會(huì)。


這次ODAC會(huì)議沒(méi)有討論具體藥物的臨床試驗(yàn),而是聚焦于一個(gè)具有藥物臨床轉(zhuǎn)折點(diǎn)意義的議題:


現(xiàn)有數(shù)據(jù),是否支持微小殘留病灶(MRD)作為多發(fā)性骨髓瘤(MM)臨床試驗(yàn)的加速批準(zhǔn)終點(diǎn)?


在對(duì)一系列數(shù)據(jù)進(jìn)行分析討論后,最終,專(zhuān)家組以12:0的投票結(jié)果,支持MRD作為替代終點(diǎn),用以MM新藥的加速批準(zhǔn)。


這不僅意味著,歷經(jīng)多年MRD終獲認(rèn)證,從而有望大幅縮短MM新藥的上市時(shí)間,對(duì)于抗腫瘤新型試驗(yàn)終點(diǎn)的開(kāi)發(fā)和驗(yàn)證,或許也會(huì)產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響。


雖然上述投票結(jié)果尚不能代表FDA的最終決定,但鑒于專(zhuān)家組的壓倒性支持,以及FDA在這次會(huì)議前的積極審查,或許MRD很快會(huì)被納入FDA的監(jiān)管實(shí)踐之中。


不止是血液瘤,MRD監(jiān)測(cè)在實(shí)體瘤領(lǐng)域也大有可為。


一項(xiàng)在肺癌中開(kāi)展的研究證明,超過(guò)99%的MRD陰性患者沒(méi)有復(fù)發(fā),并且MRD在常規(guī)成像之前預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)。這也意味著,肺癌MRD監(jiān)測(cè)對(duì)于患者的預(yù)后管理可以起到非常關(guān)鍵的作用。


不僅是肺癌,包括結(jié)直腸癌、乳腺癌等實(shí)體瘤領(lǐng)域,MRD監(jiān)測(cè)產(chǎn)品也都正在極速發(fā)展。未來(lái),隨著研究的推進(jìn),MRD與其他腫瘤臨床終點(diǎn)間的關(guān)系或許也將得以揭示。


對(duì)于MM或其他腫瘤新藥研發(fā)來(lái)說(shuō),未來(lái)幾年,令人興奮的挑戰(zhàn)或許是如何更好地利用MRD來(lái)指導(dǎo)臨床及治療決策。


這一過(guò)程既充滿希望,又伴隨著諸多不確定性,但對(duì)那些能夠更早為患者帶來(lái)新治療希望的藥物,無(wú)疑將產(chǎn)生重大而有意義的影響。


/ 01 /

從ORR到MRD


在MM領(lǐng)域,好藥輩出,大量最新的臨床數(shù)據(jù)表明,無(wú)論初診患者還是復(fù)發(fā)后的患者的中期生存相比幾年前有了顯著的延長(zhǎng)。


這也對(duì)MM新藥臨床終點(diǎn)提出了新的要求。


過(guò)去,對(duì)于MM新藥的上市申請(qǐng),主要通過(guò)無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)和總生存期(OS)獲得常規(guī)批準(zhǔn),或者通過(guò)客觀緩解率(ORR)獲得加速批準(zhǔn)。比如,2022年強(qiáng)生/傳奇生物的CAR-T療法獲批上市,依靠的就是98%的客觀緩解率數(shù)據(jù)。


但目前,這兩種類(lèi)型的終點(diǎn)都面臨著各自問(wèn)題。


首先是MM治療的緩解率普遍較高,對(duì)于新診斷的MM標(biāo)準(zhǔn)治療已達(dá)90%以上,難以通過(guò)ORR準(zhǔn)確反映新治療的獲益。


此前,也有研究證明,ORR數(shù)據(jù)與總生存期獲益情況并不完全對(duì)等。


過(guò)去,不少腫瘤藥物靠著PFS或ORR這些替代終點(diǎn)上市,但最終不少藥物沒(méi)能將這些替代終點(diǎn),與OS這一金標(biāo)準(zhǔn)畫(huà)上等號(hào)。所以FDA越來(lái)越希望藥企能提供可靠的總生存期數(shù)據(jù),以證明新的療法真得可以幫助患者延長(zhǎng)生命。


比如Abecma等CAR-T療法,在臨床中也的確出現(xiàn)了OS受到損害的可能。在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》一項(xiàng)III期臨床研究的論文中,研究人員在附錄中披露,Abecma組中有30%的患者死亡,而標(biāo)準(zhǔn)治療組的患者死亡率為26%。


為此,F(xiàn)DA專(zhuān)門(mén)召開(kāi)會(huì)議對(duì)CAR-T療法的風(fēng)險(xiǎn)-收益進(jìn)行評(píng)估。當(dāng)然,最終經(jīng)過(guò)FDA專(zhuān)家的投票,以8:3的投票認(rèn)為長(zhǎng)期獲益大于風(fēng)險(xiǎn),即Abecma的數(shù)據(jù)支持其用于三線至五線骨髓瘤治療藥時(shí)具有積極的風(fēng)險(xiǎn)獲益概況。


另一方面,隨著各種新型療法的涌現(xiàn),MM患者的PFS明顯延長(zhǎng)。標(biāo)準(zhǔn)治療的中位PFS已經(jīng)大于6年,中位OS大于10年。隨之而來(lái)的,是新的治療需要更長(zhǎng)的隨訪時(shí)間才能顯示PFS的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,加上入組時(shí)間和隨訪時(shí)間,甚至?xí)^(guò)10年。


對(duì)于藥企來(lái)說(shuō),很難接受一項(xiàng)臨床動(dòng)輒8年甚至10年,畢竟新藥的專(zhuān)利期是有限的;患者也很難用上新的治療藥物。


這種情況下,需要改革開(kāi)發(fā)新的終點(diǎn),用以早期能夠準(zhǔn)確預(yù)測(cè)患者長(zhǎng)期臨床結(jié)果,使得新的有效治療能及時(shí)上市,給仍無(wú)法獲得治愈的MM患者帶來(lái)獲益。


MRD站了出來(lái)。


所謂MRD,即微小殘留病灶,指癌癥患者接受治療后殘留的腫瘤細(xì)胞,含量或許微乎其微,但仍可能會(huì)引起患者癌癥復(fù)發(fā)。


盡管MM仍不可治愈,但治療選擇非常多。從以前的化療、移植,到蛋白酶體抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑、抗血管生成抑制劑,MM預(yù)后得到了顯著改善,如今隨著CD38單抗、ADC以及CAR-T療法這些好藥的出現(xiàn),MM更是趨于“慢性病”。


因此,對(duì)患者預(yù)后的監(jiān)測(cè)和復(fù)發(fā)的早篩也隨之變得越來(lái)越重要。全球范圍內(nèi),血液瘤患者治療后需要監(jiān)控MRD,早已是共識(shí)。


過(guò)去幾年,醫(yī)學(xué)界也一直在研究,如何將高質(zhì)量的MRD數(shù)據(jù)和報(bào)告作為完善MRD預(yù)后作用的基礎(chǔ),并成為支持評(píng)估臨床上有意義的終點(diǎn)。


如今,在腫瘤學(xué)專(zhuān)家審查了支持多發(fā)性骨髓瘤藥物批準(zhǔn)的替代終點(diǎn)的數(shù)據(jù)后,F(xiàn)DA咨詢委員會(huì)的12名成員一致投票,支持使用MRD作為替代終點(diǎn),以加速批準(zhǔn)多發(fā)性骨髓瘤的新療法。


有市場(chǎng)人士表示,鑒于專(zhuān)家組的壓倒性支持,以及FDA在這次會(huì)議前的積極審查,或許MRD很快會(huì)被納入FDA的監(jiān)管實(shí)踐之中。


/ 02 /

時(shí)機(jī)愈發(fā)成熟


通過(guò)MRD,研究人員使用最靈敏的技術(shù),如流式細(xì)胞術(shù)NGF或二代測(cè)序NGS,來(lái)測(cè)量疾病負(fù)擔(dān)。


NGF和NGS分別可以將MRD檢測(cè)敏感度提高到10-5以上。MRD陰性也即105個(gè)有核細(xì)胞中可檢測(cè)出少于1個(gè)克隆性漿細(xì)胞。即MRD陰性結(jié)果,它代表了比ORR和CR更深層次的腫瘤清除。


有報(bào)道稱(chēng),MRD陰性更能準(zhǔn)確提示患者預(yù)后。因此,國(guó)際骨髓瘤工作組IMWG也在傳統(tǒng)療效評(píng)估以外,新增了MRD療效評(píng)估。更有學(xué)者提出,MRD陰性應(yīng)成為新的CR標(biāo)準(zhǔn)。


2020 年,發(fā)表在《血液進(jìn)展》雜志上的一項(xiàng)大型薈萃分析(涉及 44 項(xiàng)多發(fā)性骨髓瘤臨床研究以及來(lái)自近 8100 名患者的 PFS 數(shù)據(jù))表明,實(shí)現(xiàn) MRD 陰性可以將疾病進(jìn)展或死亡的風(fēng)險(xiǎn)降低 67%。根據(jù)該論文,在23項(xiàng)研究中,有近4,300名患者的總生存數(shù)據(jù),MRD陰性與死亡風(fēng)險(xiǎn)改善55%有關(guān)。


這項(xiàng)研究在學(xué)術(shù)界引起了轟動(dòng),但FDA沒(méi)有被說(shuō)服。4月12日,F(xiàn)DA專(zhuān)家召開(kāi)咨詢委員會(huì)會(huì)議審查新數(shù)據(jù),專(zhuān)家在審查EVIDENCE和i2TEAMM對(duì)過(guò)去臨床試驗(yàn)進(jìn)行的兩項(xiàng)獨(dú)立薈萃分析數(shù)據(jù)后,全票支持MRD作為替代終點(diǎn)。


具體來(lái)看,EVIDENCE的研究,選取了在新診斷MM患者中開(kāi)展的16項(xiàng)2/3期隨機(jī)對(duì)照研究,篩選匯總進(jìn)行Meta分析,其中選取研究的MRD敏感性都達(dá)到10-5以上,研究主要目的是評(píng)估MRD陰性能否作為長(zhǎng)期臨床獲益的合理替代終點(diǎn)。


結(jié)果顯示,個(gè)體患者水平MRD與長(zhǎng)期獲益存在強(qiáng)相關(guān)性,在所有新診斷MM(NDMM),以及符合與不符合移植條件的新診斷患者(NDTE和NDTinE),與PFS的Global OR(全局比值比,大于1的Global OR 越高,代表相關(guān)性越強(qiáng))水平分別為4.72、2.45和6.15, 顯示出患者M(jìn)RD與PFS強(qiáng)相關(guān)性。類(lèi)似地,結(jié)果同樣顯示患者M(jìn)RD與OS結(jié)果的強(qiáng)相關(guān)性。


640 - 2024-04-16T131218.421.png


而在反映MRD終點(diǎn)與研究長(zhǎng)期終點(diǎn)相關(guān)性的試驗(yàn)水平方面,結(jié)果顯示,在所有NDMM中,MRD與PFS/OS存在一定程度的相關(guān)性。比如,在OS方面,在所有NDMM中,由于進(jìn)展后交叉或接受其他線數(shù)的治療,MRD與OS終點(diǎn)呈現(xiàn)出弱至中等相關(guān);而在NDTinE中,MRD與OS終點(diǎn)呈現(xiàn)出中等至強(qiáng)相關(guān)。


i2TEAMM研究則納入了20項(xiàng)多中心隨機(jī)對(duì)照研究,對(duì)超過(guò)1.2萬(wàn)名新診斷及復(fù)發(fā)難治MM患者(NDTE,NDTinE和RR)的數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析,以評(píng)估早期MRD終點(diǎn)(9個(gè)月及12個(gè)月MRD陰性率)是否能作為預(yù)測(cè)長(zhǎng)期臨床獲益的早期終點(diǎn)。


結(jié)果顯示,9個(gè)月MRD陰性與PFS終點(diǎn),在NDTE、NDTinE與RR患者中的Global OR值分別達(dá)到3.06、9.80和8.24,顯示出強(qiáng)相關(guān)性;在OS終點(diǎn)中,也顯示出強(qiáng)相關(guān)性。


而在試驗(yàn)水平方面,結(jié)果顯示,9個(gè)月MRD陰性率顯示出與PFS、OS終點(diǎn)均呈中等強(qiáng)度相關(guān)。


綜合分析,EVIDENCE及i2TEAMM均認(rèn)為MRD可以作為支持MM加速獲批的合理終點(diǎn)。


越來(lái)越多數(shù)據(jù)分析證明,使用MRD作為替代終點(diǎn)的時(shí)機(jī)或許已經(jīng)成熟。


總體上,F(xiàn)DA認(rèn)可上述兩個(gè)獨(dú)立Meta分析的方法和結(jié)果。與此同時(shí),基于兩個(gè)申請(qǐng)人提交的所有數(shù)據(jù),F(xiàn)DA還開(kāi)展了額外的Meta分析,以驗(yàn)證利用所有數(shù)據(jù)是否會(huì)影響結(jié)果或結(jié)論。


結(jié)果顯示,個(gè)體患者水平,在所有不同MM人群中,9個(gè)月與12個(gè)月MRD陰性與PFS和OS分別顯示出強(qiáng)相關(guān)性;試驗(yàn)水平方面,MRD與PFS在多數(shù)疾病亞組中顯示出弱至中等的相關(guān)性,NDTinE亞組中顯示出強(qiáng)相關(guān)性;MRD與OS的相關(guān)性總體更弱。


640 - 2024-04-16T131256.223.png


雖然MRD的改善可能無(wú)法預(yù)測(cè)長(zhǎng)期臨床益處的風(fēng)險(xiǎn),但FDA也指出這是使用任何早期終點(diǎn)的風(fēng)險(xiǎn)。


/ 03 /

新的轉(zhuǎn)折點(diǎn)?


如果FDA最終同意以MRD作為替代終點(diǎn),這將意味著骨髓瘤新藥開(kāi)發(fā)的一個(gè)轉(zhuǎn)折點(diǎn),藥企的臨床時(shí)間將大大縮短,藥物能夠更快地到達(dá)患者手中。


在此前的美國(guó)血液學(xué)會(huì)年會(huì)上,來(lái)自Atrium Health的醫(yī)學(xué)博士 Peter Voorhees 提出了一項(xiàng)假設(shè)的3期試驗(yàn),該試驗(yàn)將針對(duì)強(qiáng)生的Darzalex或賽諾菲的Sarclisa與武田的Velcade、百時(shí)美施貴寶的Revlimid和類(lèi)固醇地塞米松的組合的雙抗用于符合干細(xì)胞移植條件的一線患者。


根據(jù)Voorhees的計(jì)算,為了在統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯示PFS益處,該試驗(yàn)需要招募1700多名患者,并且需要近10年的時(shí)間才能達(dá)到最終的PFS分析。


但如果基于MRD作為替代終點(diǎn),情況就會(huì)不一樣了。弗雷德·哈奇癌癥中心研究多發(fā)性骨髓瘤的醫(yī)生研究員拉胡爾·班納吉估計(jì),在某些情況下,基于MRD的治療效果分離可能在治療后四個(gè)月就開(kāi)始顯現(xiàn)。


負(fù)責(zé)EVIDENCE研究的Landgren博士相信,在試驗(yàn)開(kāi)始3年后,就可以讀出有意義的、具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的MRD改善。


而在i2TEAMM的研究中,若以MRD作為早期終點(diǎn),研究結(jié)果可在9至12個(gè)月內(nèi)獲得,而不是5年多的時(shí)間。


那么,如何應(yīng)用MRD加速M(fèi)M新藥研發(fā)呢?


根據(jù)FDA的補(bǔ)充說(shuō)明,在傳統(tǒng)的“后線單臂-前線隨機(jī)對(duì)照”的兩個(gè)試驗(yàn)開(kāi)發(fā)方法中,MRD可以在復(fù)發(fā)難治MM的后線治療的單臂研究中替代ORR,基于MRD和DOR的緩解時(shí)間以獲得加速批準(zhǔn),并繼續(xù)在前線治療的隨機(jī)對(duì)照研究中,將MRD作為次要終點(diǎn)進(jìn)一步驗(yàn)證。


另一種方式則是FDA推薦的 “單一試驗(yàn)方法”,可以基于一個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中的MRD評(píng)估,如MRD未達(dá)陽(yáng)性仍可繼續(xù)研究,再通過(guò)同一試驗(yàn)中對(duì)長(zhǎng)期臨床結(jié)果進(jìn)行隨訪,基于PFS和OS等長(zhǎng)期獲益獲得常規(guī)批準(zhǔn)。


640 - 2024-04-16T131328.254.png


當(dāng)然,這仍存在一些局限性和不確定性。比如,可能由于時(shí)間原因,CAR-T療法的試驗(yàn)未被納入meta分析。此外,各試驗(yàn)的評(píng)估時(shí)間和隨訪時(shí)間各不相同。


此外,由于試驗(yàn)需要滿足一些預(yù)先設(shè)定的標(biāo)準(zhǔn)才能納入meta分析,因此結(jié)果可能無(wú)法反映其他未達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)的試驗(yàn)中MRD與PFS之間的關(guān)系。


而在去年《臨床癌癥研究》發(fā)表的一篇文章中,包括腫瘤學(xué)主任Richard Pazdur在內(nèi)的FDA官員指出了,過(guò)去使用MRD的血液瘤藥物應(yīng)用存在的幾個(gè)問(wèn)題。如在評(píng)估的癌癥類(lèi)型中,多發(fā)性骨髓瘤“盡管提交數(shù)量最多,但MRD數(shù)據(jù)的接受率最低”。


FDA指出,主要問(wèn)題源于檢測(cè)MRD的檢測(cè)方法。在許多情況下,基于NGS的檢測(cè)無(wú)法鑒定出適合追蹤的惡性腫瘤。FDA表示,這些缺失的數(shù)據(jù)使整體結(jié)果無(wú)法解釋。


FDA專(zhuān)家小組提出的另一個(gè)擔(dān)憂是,開(kāi)放MRD方法可能對(duì)藥物開(kāi)發(fā)產(chǎn)生潛在的意外后果。由于過(guò)于關(guān)注MRD,藥企可能會(huì)放棄不顯示早期MRD信號(hào)的有效藥物。這也是為什么FDA更推薦采用“單一試驗(yàn)”方法。


雖然關(guān)于如何最好地使用MRD仍然存在懸而未決的問(wèn)題,但FDA也表示,進(jìn)行的薈萃分析代表了對(duì)MRD的穩(wěn)健評(píng)估,支持其預(yù)后價(jià)值,提供有關(guān)MRD評(píng)估適當(dāng)時(shí)機(jī)的信息,并表明MRD可能適合用作支持加速批準(zhǔn)的中間臨床終點(diǎn)。


不過(guò),MRD與其他支持加速批準(zhǔn)的臨床終點(diǎn)一樣,一切的前提是最終能夠證明長(zhǎng)期獲益。而隨著監(jiān)管的轉(zhuǎn)變,MRD或許也將再次迎來(lái)一個(gè)加速發(fā)展的轉(zhuǎn)折點(diǎn)。


全球范圍內(nèi),血液瘤患者治療后需要監(jiān)控MRD,早已是共識(shí);而實(shí)體瘤MRD檢測(cè)的臨床研究,同樣熱火朝天。包括肺癌、結(jié)直腸癌、乳腺癌等實(shí)體瘤領(lǐng)域,MRD監(jiān)測(cè)產(chǎn)品也都正在極速發(fā)展。


可以確定的是,未來(lái)MRD檢測(cè)并不會(huì)局限在血液瘤領(lǐng)域,更會(huì)在實(shí)體瘤領(lǐng)域大展拳腳。當(dāng)然,從敏感性、克隆異質(zhì)性、可及性和樣本要求等方面來(lái)看,實(shí)體瘤MRD對(duì)于技術(shù)的要求更高。


任何時(shí)候,可靠的檢測(cè)技術(shù)獲得的MRD都是預(yù)后管理的重要指標(biāo),在此基礎(chǔ)上,才能更進(jìn)一步研究、揭示其與腫瘤臨床終點(diǎn)、患者長(zhǎng)期獲益間的關(guān)系。


這一次,F(xiàn)DA專(zhuān)家的全票支持,意味著多年MRD終獲認(rèn)證,這或許是腫瘤藥物臨床終點(diǎn)變化的一個(gè)開(kāi)端。


對(duì)于MM或其他腫瘤新藥研發(fā)來(lái)說(shuō),未來(lái)幾年,令人興奮的挑戰(zhàn)或許是如何更好地利用MRD來(lái)指導(dǎo)臨床及治療決策。


來(lái)源:氨基觀察 ,文/武月

聲明:本文觀點(diǎn)僅代表作者本人,不代表煜森資本立場(chǎng),歡迎在留言區(qū)交流補(bǔ)充。如需轉(zhuǎn)載,請(qǐng)注明文章作者和來(lái)源。如涉及作品內(nèi)容、版權(quán)和其它問(wèn)題,請(qǐng)?jiān)诒酒脚_(tái)留言。