2014年，一場由社交網(wǎng)絡(luò)發(fā)起的冰桶挑戰(zhàn)席卷全球，漸凍癥患者開始進入公眾視野。
當年，肌萎縮側(cè)索硬化癥（簡稱ALS）協(xié)會將冰桶挑戰(zhàn)籌得的220萬美元投資于一款漸凍癥新藥的研發(fā)。
8年后，這款由善款資助研發(fā)的藥物Relyvrio獲批上市，并迅速獲得了商業(yè)化成功。
盡管定價高達15.8萬美元，ALS也屬罕見病，但Relyviro仍創(chuàng)造了一個市場奇跡，2023年銷售額達3.8億美元，約合人民幣27億元。
根據(jù)華爾街分析師預(yù)測，Relyvrio在巔峰時期有望為Amylyx創(chuàng)造超過10億美元的年收入，妥妥的重磅炸彈。
如今，這一切隨著Relyvrio三期臨床的失敗，Amylyx決定將其撤出市場，戛然而止。
可以說，Relyvrio的上市與退市，是患者迫切需求與科學(xué)嚴謹性博弈的結(jié)果，過程充滿了期待與爭議。
它的上市，是在患者強烈呼聲和未滿足的臨床需求推動下，F(xiàn)DA做出的一次妥協(xié)。然而，科學(xué)的嚴謹性不容忽視。Relyvrio在關(guān)鍵的三期臨床試驗中失敗，主要終點、次要終點均未達成，亞組分析同樣未能得到驗證，最終導(dǎo)致了其退市的必然命運。
盡管Relyvrio的故事似乎已經(jīng)落幕，但它留給我們的啟示卻是深遠的。在面對復(fù)雜疾病時，需要選擇合適的主要終點和次要終點，需要更加重視患者個體差異，也需要對疾病機制進行更加深入的研究以尋求真正的突破。
對于ALS這樣的疾病，每一次藥物研發(fā)的嘗試都是對患者希望的承載，每一次失敗都是對科學(xué)極限的探索。盡管道路漫長且充滿挑戰(zhàn)，但我們?nèi)云诖幤竽軌虿粩嗤黄疲瑸榛颊邘碚嬲南Ｍ?/span>
/ 01 /
漸凍癥的市場奇跡
漸凍癥是一種不可逆的致死性運動神經(jīng)元病，主要癥狀為四肢和軀干肌肉表現(xiàn)進行性加重的肌肉無力和萎縮，逐漸失去運動功能，就像被“凍住”一般。
該病一般進展迅速，半數(shù)以上患者確診后平均生存時間為3-5年，最后多死于呼吸肌無力導(dǎo)致的呼吸衰竭。據(jù)估計，ALS在全球范圍內(nèi)的發(fā)病率約為十萬分之二。
漸凍癥與阿爾茨海默癥一樣，至今發(fā)病機制尚不明確?？茖W(xué)家普遍認為其病因是基因與環(huán)境共同作用的結(jié)果，還有專家曾試圖用氨基酸毒性學(xué)說、人體免疫學(xué)說、神經(jīng)微絲的新陳代謝異常學(xué)說等來解釋漸凍癥的發(fā)病原理，但均無統(tǒng)一定論。
總而言之，這是一種致病機制十分復(fù)雜，沒有明確靶點的疾病，這也導(dǎo)致ALS新藥的研發(fā)失敗率高，治療藥物十分有限。
FDA分別于上世紀90年代和2017年批準兩款A(yù)LS治療藥物利魯唑和依達拉奉，但它們對患者生存和癥狀管理的影響不大。
而Amylyx研發(fā)的Relyvrio，曾被不少人視為ALS患者的救星。
這是一種由苯丁酸鈉和?；撬岫冀M成的專有口服固定劑量復(fù)方制劑，苯丁酸鈉是一種小分子伴侶，旨在減少未折疊蛋白反應(yīng)（UPR），防止因UPR導(dǎo)致的細胞死亡；牛磺酸二醇是一種Bax抑制劑，旨在通過凋亡減少細胞死亡。二者在固定劑量配方中聯(lián)合使用，靶向ALS和其他神經(jīng)退行性疾病中的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體依賴性神經(jīng)元退行性變通路，減少神經(jīng)元死亡和功能障礙。
事實上，ALS不是Amylyx的最初目標，最初是阿爾茨海默氏癥，而當?shù)弥撍幰部赡軐LS有效，且臨床二期就可能獲得FDA的批準，Amylyx決定優(yōu)先轉(zhuǎn)向ALS。
隨后，Relyvrio通過一個數(shù)據(jù)解讀頗有爭議的二期臨床試驗結(jié)果，與FDA反復(fù)周旋。起初，F(xiàn)DA外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物咨詢委員會并不打算批準這款藥。
在2期臨床試驗中，Relyvrio能減少與神經(jīng)退行性疾病相關(guān)的標志物，如Tau和YKL-40。2期臨床試驗對比了Relyvrio與安慰劑的效果。結(jié)果顯示，服藥組肌肉功能和運動功能下降速度明顯慢于安慰劑組，達到臨床主要終點。
2021年4月，F(xiàn)DA對Relyvrio的試驗設(shè)計與操作提出質(zhì)疑，提出需要等招募人數(shù)更多的三期試驗結(jié)束才能接受申請。但是，在“生命倒計時”的漸凍癥患者聲討中，F(xiàn)DA最終做出妥協(xié)，于同年9月允許Relyvrio以二期試驗結(jié)果申請上市。
而在上市專家委員會的討論中，專家們再次表達了對Relyvrio現(xiàn)有數(shù)據(jù)說服力的懷疑——試驗規(guī)模小、缺失數(shù)據(jù)、用于分析主要終點的統(tǒng)計方法的適當性以及隨機化方案等問題。
也就是說，專家們認為，二期結(jié)果雖具有統(tǒng)計學(xué)意義，但仍不足以確定Relyvrio可以改善疾病進展。
2022年9月8日，F(xiàn)DA不顧專家委員會的反對，提前批準Relyvrio上市。
由于Relyviro的研發(fā)、上市都獲得了漸凍癥患者組織的大力支持，這也使得該藥上市前就在漸凍癥患者群體中知名度很高，上市后也迅速獲得市場青睞。
此前，Relyvrio的定價為每年15.8萬美元（約合人民幣114萬元）。財報顯示，2023年，Relyviro銷售額達3.8億美元（約合人民幣27億元）。
盡管定價高昂，ALS也屬于罕見病，Relyviro仍創(chuàng)造了一個市場奇跡。而根據(jù)華爾街分析師預(yù)測，該藥在巔峰時期有望創(chuàng)造超過10億美元的年收入，妥妥的重磅炸彈。
遺憾的是，上市僅一年半，Relyviro就從云端墜落。
/ 02 /
走向退市
盡管Relyvrio在早期研究中展現(xiàn)了一定潛力，但在更大規(guī)模、更長時間的試驗中，其療效并未得到充分驗證。
3月8日，Amylyx宣布Relyvrio在3期臨床試驗失敗，公司股價暴跌82%，從近20美元/股跌至3.36美元/股，最新股價僅1.87美元/股，市值僅剩1.27億美元。
4月4日，Amylyx也宣布了一個被很多人認為是必然的動作，Relyvrio將退市。
Relyvrio已獲批上市還被要求做臨床三期，這是因為其上市本身充滿爭議。當初，由于沒有看到生物標記物差異無法以替代終點做加速審批，因此Relyviro已經(jīng)獲得了完全批準。
兩者的區(qū)別在于，加速批準建立在后期驗證性臨床試驗成功，才能轉(zhuǎn)為全面批準。FDA針對該藥召開的專家聽證會里，不少專家對Relyvrio全面獲批后，其后續(xù)3期臨床試驗的意義和可行性表達了深切的擔憂。
而FDA則是基于強烈未滿足的臨床需求和患者呼聲，決定批準其上市。當然，F(xiàn)DA也做好了藥物無效時撤市的準備。
為了消除監(jiān)管顧慮，Amylyx在專家聽證會上表態(tài)稱，如果三期試驗不成功，公司自愿將產(chǎn)品撤出市場。
如今，Amylyx履行了當初的承諾。與此同時，Amylyx表示，若后續(xù)患者希望繼續(xù)治療，可通過醫(yī)生聯(lián)系過渡到免費藥物計劃。
Relyviro退市背后，一個不容忽視的因素是，其試驗結(jié)果過于失敗。
根據(jù)Amylyx在2024年美國神經(jīng)學(xué)學(xué)會年會上提交的數(shù)據(jù)，在48周內(nèi)，接受Relyvrio的患者在修訂的肌萎縮側(cè)索硬化功能評分量表（ALSFRS-R）中下降了14.98點。在后期試驗中，安慰劑組患者的分數(shù)比基線下降了15.32點。由此產(chǎn)生的治療效果為0.343，統(tǒng)計顯著性的P值高達0.667，沒有統(tǒng)計學(xué)意義，距離顯著差異的距離更是過大。
主要終點之外，次要終點也全部錯過。甚至于，亞組分析同樣沒有發(fā)現(xiàn)顯著功效的信號，也就是說，根據(jù)現(xiàn)有數(shù)據(jù)無法推斷Relyviro在某些患者中可能的有效性。
盡管已經(jīng)決定從加拿大和美國退市，但Amylyx仍在試圖找出Relyviro失敗的原因。“可能有某些生物標志物，可能有某些生物差異，還是其他？還是只是統(tǒng)計問題？我認為所有這些都是可能的，也是我們想繼續(xù)了解更多的事情。”Amylyx聯(lián)席CEO表示。
Relyviro的退市，對于Amylyx這家之前日入斗金的biotech來說，無疑是重大打擊。在宣布退市的同時，公司也宣布了裁員70%的決定，以節(jié)約現(xiàn)金流，確保公司至少能夠維持運作至2026年。
/ 03 /
Relyvrio帶來的啟示
創(chuàng)新藥總是承載著無數(shù)患者的希望。但像Relyviro這樣與患者深度“綁定”，甚至上市，也是在患者的強烈請愿下，才讓FDA改變主意的并不多見。
而Relyviro的失敗，似乎也不會令人太意外。
當初FDA專家一致反對其上市，認為二期臨床數(shù)據(jù)不足以證明其有效性；到了2023年10月，歐洲藥品管理局人用藥品委員會也建議拒批Relyvrio在歐洲上市。
如果從ALS新藥研發(fā)層面出發(fā)，Relyvrio也只是眾多失敗者中的一員。
僅在2023年，就有多個ALS新藥研發(fā)遭遇失敗。從Cytokinetics的reldesemtiv未能通過中期分析，到Apellis和Sobi宣布停止pegcetacoplan的開發(fā)，再到BrainStorm Cell Therapeutics撤回NurOwn的上市申請，這無不映射出ALS藥物研發(fā)的艱難。
到了今年，壞消息還在接踵而至。一個多月前，Denali Therapeutics透露，其與賽諾菲合作研發(fā)的藥物DNL788治療ALS的二期HIMALAYA研究未能達到ALSFRS-R評分的主要終點。
而對于漸凍癥患者來說，Relyviro的失敗及退市，將使他們面對更有限的治療選擇，新的有效藥物還需要漫長的等待與不確定性的煎熬。
盡管失敗在ALS領(lǐng)域似乎成了常態(tài)，但Relyviro的經(jīng)歷仍為我們帶來了啟示。
首先，設(shè)計ALS臨床試驗時，選擇合適的主要終點和次要終點頗為重要。為了確保試驗的有效性，選擇的臨床終點應(yīng)具有臨床意義、可準確測量，并對藥物的效應(yīng)具有足夠的敏感性。
一般情況，主要終點通常包括延緩疾病進展、提高患者生存率或生活質(zhì)量等，而次要終點可以是生物學(xué)指標，比如生物標志物的變化等。Relyviro提示著我們，如果能夠發(fā)現(xiàn)和利用這些生物標志物，可以更早地診斷ALS、預(yù)測疾病進展并評估治療效果，指導(dǎo)臨床。
其次，由于ALS患者表現(xiàn)出極高的臨床異質(zhì)性，包括癥狀的種類和程度、病情進展速度的不同，因此，同一種藥物或許很難對所有患者都產(chǎn)生顯著療效。這種情況下，篩選對藥物治療敏感的患者亞群進行臨床試驗顯得尤為重要。
可惜的是，Relyviro的亞組分析同樣沒有發(fā)現(xiàn)顯著功效的信號。
或許，在設(shè)計神經(jīng)退化性疾病藥物臨床試驗方案時，需要特別重視患者個體差異的影響，通過加大樣本量或是優(yōu)化研究方法、反復(fù)評估，來提高研究的準確性和可靠性。
同時，在臨床階段早期，就需要受試者的生物標志物、臨床指標及其他相關(guān)的生理學(xué)和分子學(xué)數(shù)據(jù)，以便更好地識別出對治療方法有積極反應(yīng)的患者亞群，為后期的臨床試驗選擇更合適的患者。
當然，更重要的是，ALS發(fā)病機制復(fù)雜，其中遺傳性ALS大約占10%，散發(fā)性則高達90%，因此，在早期藥物研發(fā)階段，明確藥物的作用機理，理解其如何影響ALS的病理生理過程，并設(shè)定明確的治療目標。這也是所有ALS新藥需要為之努力的。
盡管研發(fā)困難重重，但全球藥企對于ALS的研發(fā)仍保持較高的熱情。據(jù)醫(yī)藥魔方數(shù)據(jù)庫的不完全統(tǒng)計，針對ALS適應(yīng)癥且處于III期臨床階段的藥物近20個。
面臨相當?shù)奈礉M足臨床需求，漸凍癥患者迫切需要創(chuàng)新治療藥物。期待醫(yī)學(xué)界能夠早日找到攻克漸凍癥的關(guān)鍵鑰匙，為患者帶來新生的希望。
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