爆賣27億后沉寂:漸凍癥新藥的市場奇跡與退市現(xiàn)實

2014年,一場由社交網(wǎng)絡發(fā)起的冰桶挑戰(zhàn)席卷全球,漸凍癥患者開始進入公眾視野。


當年,肌萎縮側索硬化癥(簡稱ALS)協(xié)會將冰桶挑戰(zhàn)籌得的220萬美元投資于一款漸凍癥新藥的研發(fā)。


8年后,這款由善款資助研發(fā)的藥物Relyvrio獲批上市,并迅速獲得了商業(yè)化成功。


盡管定價高達15.8萬美元,ALS也屬罕見病,但Relyviro仍創(chuàng)造了一個市場奇跡,2023年銷售額達3.8億美元,約合人民幣27億元。


根據(jù)華爾街分析師預測,Relyvrio在巔峰時期有望為Amylyx創(chuàng)造超過10億美元的年收入,妥妥的重磅炸彈。


如今,這一切隨著Relyvrio三期臨床的失敗,Amylyx決定將其撤出市場,戛然而止。


可以說,Relyvrio的上市與退市,是患者迫切需求與科學嚴謹性博弈的結果,過程充滿了期待與爭議。


它的上市,是在患者強烈呼聲和未滿足的臨床需求推動下,F(xiàn)DA做出的一次妥協(xié)。然而,科學的嚴謹性不容忽視。Relyvrio在關鍵的三期臨床試驗中失敗,主要終點、次要終點均未達成,亞組分析同樣未能得到驗證,最終導致了其退市的必然命運。


盡管Relyvrio的故事似乎已經落幕,但它留給我們的啟示卻是深遠的。在面對復雜疾病時,需要選擇合適的主要終點和次要終點,需要更加重視患者個體差異,也需要對疾病機制進行更加深入的研究以尋求真正的突破。


對于ALS這樣的疾病,每一次藥物研發(fā)的嘗試都是對患者希望的承載,每一次失敗都是對科學極限的探索。盡管道路漫長且充滿挑戰(zhàn),但我們仍期待藥企能夠不斷突破,為患者帶來真正的希望。

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漸凍癥的市場奇跡


漸凍癥是一種不可逆的致死性運動神經元病,主要癥狀為四肢和軀干肌肉表現(xiàn)進行性加重的肌肉無力和萎縮,逐漸失去運動功能,就像被“凍住”一般。


該病一般進展迅速,半數(shù)以上患者確診后平均生存時間為3-5年,最后多死于呼吸肌無力導致的呼吸衰竭。據(jù)估計,ALS在全球范圍內的發(fā)病率約為十萬分之二。


漸凍癥與阿爾茨海默癥一樣,至今發(fā)病機制尚不明確??茖W家普遍認為其病因是基因與環(huán)境共同作用的結果,還有專家曾試圖用氨基酸毒性學說、人體免疫學說、神經微絲的新陳代謝異常學說等來解釋漸凍癥的發(fā)病原理,但均無統(tǒng)一定論。


總而言之,這是一種致病機制十分復雜,沒有明確靶點的疾病,這也導致ALS新藥的研發(fā)失敗率高,治療藥物十分有限。


FDA分別于上世紀90年代和2017年批準兩款ALS治療藥物利魯唑和依達拉奉,但它們對患者生存和癥狀管理的影響不大。


而Amylyx研發(fā)的Relyvrio,曾被不少人視為ALS患者的救星。


這是一種由苯丁酸鈉和?;撬岫冀M成的專有口服固定劑量復方制劑,苯丁酸鈉是一種小分子伴侶,旨在減少未折疊蛋白反應(UPR),防止因UPR導致的細胞死亡;?;撬岫际且环NBax抑制劑,旨在通過凋亡減少細胞死亡。二者在固定劑量配方中聯(lián)合使用,靶向ALS和其他神經退行性疾病中的內質網(wǎng)和線粒體依賴性神經元退行性變通路,減少神經元死亡和功能障礙。


事實上,ALS不是Amylyx的最初目標,最初是阿爾茨海默氏癥,而當?shù)弥撍幰部赡軐LS有效,且臨床二期就可能獲得FDA的批準,Amylyx決定優(yōu)先轉向ALS。


隨后,Relyvrio通過一個數(shù)據(jù)解讀頗有爭議的二期臨床試驗結果,與FDA反復周旋。起初,F(xiàn)DA外周和中樞神經系統(tǒng)藥物咨詢委員會并不打算批準這款藥。


在2期臨床試驗中,Relyvrio能減少與神經退行性疾病相關的標志物,如Tau和YKL-40。2期臨床試驗對比了Relyvrio與安慰劑的效果。結果顯示,服藥組肌肉功能和運動功能下降速度明顯慢于安慰劑組,達到臨床主要終點。


2021年4月,F(xiàn)DA對Relyvrio的試驗設計與操作提出質疑,提出需要等招募人數(shù)更多的三期試驗結束才能接受申請。但是,在“生命倒計時”的漸凍癥患者聲討中,F(xiàn)DA最終做出妥協(xié),于同年9月允許Relyvrio以二期試驗結果申請上市。


而在上市專家委員會的討論中,專家們再次表達了對Relyvrio現(xiàn)有數(shù)據(jù)說服力的懷疑——試驗規(guī)模小、缺失數(shù)據(jù)、用于分析主要終點的統(tǒng)計方法的適當性以及隨機化方案等問題。


也就是說,專家們認為,二期結果雖具有統(tǒng)計學意義,但仍不足以確定Relyvrio可以改善疾病進展。


2022年9月8日,F(xiàn)DA不顧專家委員會的反對,提前批準Relyvrio上市。


由于Relyviro的研發(fā)、上市都獲得了漸凍癥患者組織的大力支持,這也使得該藥上市前就在漸凍癥患者群體中知名度很高,上市后也迅速獲得市場青睞。


此前,Relyvrio的定價為每年15.8萬美元(約合人民幣114萬元)。財報顯示,2023年,Relyviro銷售額達3.8億美元(約合人民幣27億元)。


盡管定價高昂,ALS也屬于罕見病,Relyviro仍創(chuàng)造了一個市場奇跡。而根據(jù)華爾街分析師預測,該藥在巔峰時期有望創(chuàng)造超過10億美元的年收入,妥妥的重磅炸彈。


遺憾的是,上市僅一年半,Relyviro就從云端墜落。


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走向退市


盡管Relyvrio在早期研究中展現(xiàn)了一定潛力,但在更大規(guī)模、更長時間的試驗中,其療效并未得到充分驗證。


3月8日,Amylyx宣布Relyvrio在3期臨床試驗失敗,公司股價暴跌82%,從近20美元/股跌至3.36美元/股,最新股價僅1.87美元/股,市值僅剩1.27億美元。


4月4日,Amylyx也宣布了一個被很多人認為是必然的動作,Relyvrio將退市。


Relyvrio已獲批上市還被要求做臨床三期,這是因為其上市本身充滿爭議。當初,由于沒有看到生物標記物差異無法以替代終點做加速審批,因此Relyviro已經獲得了完全批準。


兩者的區(qū)別在于,加速批準建立在后期驗證性臨床試驗成功,才能轉為全面批準。FDA針對該藥召開的專家聽證會里,不少專家對Relyvrio全面獲批后,其后續(xù)3期臨床試驗的意義和可行性表達了深切的擔憂。


而FDA則是基于強烈未滿足的臨床需求和患者呼聲,決定批準其上市。當然,F(xiàn)DA也做好了藥物無效時撤市的準備。


為了消除監(jiān)管顧慮,Amylyx在專家聽證會上表態(tài)稱,如果三期試驗不成功,公司自愿將產品撤出市場。


如今,Amylyx履行了當初的承諾。與此同時,Amylyx表示,若后續(xù)患者希望繼續(xù)治療,可通過醫(yī)生聯(lián)系過渡到免費藥物計劃。


Relyviro退市背后,一個不容忽視的因素是,其試驗結果過于失敗。


根據(jù)Amylyx在2024年美國神經學學會年會上提交的數(shù)據(jù),在48周內,接受Relyvrio的患者在修訂的肌萎縮側索硬化功能評分量表(ALSFRS-R)中下降了14.98點。在后期試驗中,安慰劑組患者的分數(shù)比基線下降了15.32點。由此產生的治療效果為0.343,統(tǒng)計顯著性的P值高達0.667,沒有統(tǒng)計學意義,距離顯著差異的距離更是過大。


主要終點之外,次要終點也全部錯過。甚至于,亞組分析同樣沒有發(fā)現(xiàn)顯著功效的信號,也就是說,根據(jù)現(xiàn)有數(shù)據(jù)無法推斷Relyviro在某些患者中可能的有效性。


盡管已經決定從加拿大和美國退市,但Amylyx仍在試圖找出Relyviro失敗的原因?!翱赡苡心承┥飿酥疚铮赡苡心承┥锊町?,還是其他?還是只是統(tǒng)計問題?我認為所有這些都是可能的,也是我們想繼續(xù)了解更多的事情?!盇mylyx聯(lián)席CEO表示。


Relyviro的退市,對于Amylyx這家之前日入斗金的biotech來說,無疑是重大打擊。在宣布退市的同時,公司也宣布了裁員70%的決定,以節(jié)約現(xiàn)金流,確保公司至少能夠維持運作至2026年。


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Relyvrio帶來的啟示


創(chuàng)新藥總是承載著無數(shù)患者的希望。但像Relyviro這樣與患者深度“綁定”,甚至上市,也是在患者的強烈請愿下,才讓FDA改變主意的并不多見。


而Relyviro的失敗,似乎也不會令人太意外。


當初FDA專家一致反對其上市,認為二期臨床數(shù)據(jù)不足以證明其有效性;到了2023年10月,歐洲藥品管理局人用藥品委員會也建議拒批Relyvrio在歐洲上市。


如果從ALS新藥研發(fā)層面出發(fā),Relyvrio也只是眾多失敗者中的一員。


僅在2023年,就有多個ALS新藥研發(fā)遭遇失敗。從Cytokinetics的reldesemtiv未能通過中期分析,到Apellis和Sobi宣布停止pegcetacoplan的開發(fā),再到BrainStorm Cell Therapeutics撤回NurOwn的上市申請,這無不映射出ALS藥物研發(fā)的艱難。


到了今年,壞消息還在接踵而至。一個多月前,Denali Therapeutics透露,其與賽諾菲合作研發(fā)的藥物DNL788治療ALS的二期HIMALAYA研究未能達到ALSFRS-R評分的主要終點。


而對于漸凍癥患者來說,Relyviro的失敗及退市,將使他們面對更有限的治療選擇,新的有效藥物還需要漫長的等待與不確定性的煎熬。


盡管失敗在ALS領域似乎成了常態(tài),但Relyviro的經歷仍為我們帶來了啟示。


首先,設計ALS臨床試驗時,選擇合適的主要終點和次要終點頗為重要。為了確保試驗的有效性,選擇的臨床終點應具有臨床意義、可準確測量,并對藥物的效應具有足夠的敏感性。


一般情況,主要終點通常包括延緩疾病進展、提高患者生存率或生活質量等,而次要終點可以是生物學指標,比如生物標志物的變化等。Relyviro提示著我們,如果能夠發(fā)現(xiàn)和利用這些生物標志物,可以更早地診斷ALS、預測疾病進展并評估治療效果,指導臨床。


其次,由于ALS患者表現(xiàn)出極高的臨床異質性,包括癥狀的種類和程度、病情進展速度的不同,因此,同一種藥物或許很難對所有患者都產生顯著療效。這種情況下,篩選對藥物治療敏感的患者亞群進行臨床試驗顯得尤為重要。


可惜的是,Relyviro的亞組分析同樣沒有發(fā)現(xiàn)顯著功效的信號。


或許,在設計神經退化性疾病藥物臨床試驗方案時,需要特別重視患者個體差異的影響,通過加大樣本量或是優(yōu)化研究方法、反復評估,來提高研究的準確性和可靠性。


同時,在臨床階段早期,就需要受試者的生物標志物、臨床指標及其他相關的生理學和分子學數(shù)據(jù),以便更好地識別出對治療方法有積極反應的患者亞群,為后期的臨床試驗選擇更合適的患者。


當然,更重要的是,ALS發(fā)病機制復雜,其中遺傳性ALS大約占10%,散發(fā)性則高達90%,因此,在早期藥物研發(fā)階段,明確藥物的作用機理,理解其如何影響ALS的病理生理過程,并設定明確的治療目標。這也是所有ALS新藥需要為之努力的。


盡管研發(fā)困難重重,但全球藥企對于ALS的研發(fā)仍保持較高的熱情。據(jù)醫(yī)藥魔方數(shù)據(jù)庫的不完全統(tǒng)計,針對ALS適應癥且處于III期臨床階段的藥物近20個。


面臨相當?shù)奈礉M足臨床需求,漸凍癥患者迫切需要創(chuàng)新治療藥物。期待醫(yī)學界能夠早日找到攻克漸凍癥的關鍵鑰匙,為患者帶來新生的希望。


來源:氨基觀察 ,文/武月

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