“我的天哪?！?/span>
5月24日中午，在康方生物緊急召開的投資者交流會(huì)上，有券商研究員問到關(guān)于臨床數(shù)據(jù)截止日期的問題時(shí)，公司創(chuàng)始人夏瑜提高了聲音。
緊接著，她表示，“這個(gè)問題很好回答”。尷尬的氛圍使得券商研究員，趕緊結(jié)束了相關(guān)話題。
在當(dāng)天開盤后的1個(gè)小時(shí)里，康方生物股價(jià)因PD-1/VEGF雙抗AK112臨床數(shù)據(jù)不及市場預(yù)期，而一度暴跌近40%，市值蒸發(fā)187億港元，人民幣173.5億元。
因此，此次交流會(huì)討論的焦點(diǎn)在于：如何看待AK112最新公布的ASCO數(shù)據(jù)？
在部分投資者眼中，相較于2期臨床，3期臨床HARMONi-A數(shù)據(jù)出現(xiàn)了“滑坡”：治療效果變差了，毒副作用變大了。
盡管這并不意味著AK112遭遇了實(shí)質(zhì)挑戰(zhàn)，但市場難免降低預(yù)期。在美股市場，因?yàn)锳SCO會(huì)議上更新的數(shù)據(jù)不及早期臨床數(shù)據(jù)，導(dǎo)致公司股價(jià)暴跌的現(xiàn)象并不罕見。
但是，在以公司高管為首的樂觀者看來，盡管數(shù)據(jù)下滑但并不影響AK112的競爭力，至少完勝信達(dá)生物的四聯(lián)療法。夏瑜在交流會(huì)上表示，公司內(nèi)部認(rèn)為“數(shù)據(jù)相當(dāng)正面”。
這樣的表述并未徹底挽救市場信心，交流會(huì)后康方生物跌幅收窄，但截至收盤跌幅仍超22%，當(dāng)天晚上其海外合作方Summit股價(jià)同樣大跌21.8%。5月27日，康方生物股價(jià)繼續(xù)下跌4.45%。
科學(xué)家與投資者的預(yù)期分歧背后，說明不到最后一刻，永遠(yuǎn)不能對(duì)一款藥物下結(jié)論。隨著臨床數(shù)據(jù)的波動(dòng)，創(chuàng)新藥謎團(tuán)也將接連浮現(xiàn)。
2024年，中國創(chuàng)新藥行業(yè)最大的謎團(tuán)，無疑是康方生物AK112的“錢途”。那么，真相究竟是什么呢？
/ 01 /
“跳水”的數(shù)據(jù)
作為進(jìn)展最快的適應(yīng)癥，AK112針對(duì)EGFR-TKI治療后進(jìn)展的EGFR突變非小細(xì)胞肺癌患者的臨床，是外界觀察其實(shí)力的核心窗口之一。
此前的2期研究（AK112-201研究），AK112展現(xiàn)出極強(qiáng)的競爭力。根據(jù)2023年8月份康方生物在柳葉刀上發(fā)表的研究：
在晚期EGFR TKI耐藥NSCLC群體，19例患者確認(rèn)的ORR為68%，DCR為95%，DoR為8.5個(gè)月，中位PFS為8.5個(gè)月。并且AK112安全性極為突出，≥3級(jí)TRAE只有26.5%。
當(dāng)時(shí)，指南推薦的標(biāo)準(zhǔn)治療化療ORR為30%，PFS為5個(gè)月。也就是說，AK112較金標(biāo)準(zhǔn)在各項(xiàng)生存指標(biāo)上大幅延長。
并且，相較于其它潛在競爭對(duì)手，AK112也并不弱。當(dāng)時(shí)，EGFR TKI耐藥領(lǐng)域發(fā)表了三項(xiàng)Ⅲ期研究結(jié)果，主要是PD-1+化療+抗血管生成的聯(lián)合療法。
如下圖所示，AK112不管是在療效方面還是安全性方面都有顯著優(yōu)勢。
圖片來源：公眾號(hào)“康方醫(yī)學(xué)”
去年10月份，埃萬妥單抗公布的3期研究MARIPOSA-2，數(shù)據(jù)較為亮眼，但AK112也不遜色。
在MARIPOSA-2研究中，埃萬妥單抗+化療組合的ORR為64%，中位PFS為6.3個(gè)月（HR：0.48）；埃萬妥單抗+拉澤替尼+化療組合的ORR為63%，中位PFS為8.3個(gè)月（HR：0.44）。
也就是說，AK112的中位PFS已經(jīng)與埃萬妥單抗三聯(lián)療法效果相當(dāng)，并且在安全性方面擁有優(yōu)勢。
根據(jù)MARIPOSA-2研究，埃萬妥單抗+化療組合≥3級(jí)TRAE為72%；埃萬妥單抗+拉澤替尼+化療組合≥3級(jí)TRAE更是高達(dá)92%。
顯然，AK112-201研究增強(qiáng)了市場對(duì)于AK112的信心。不過，最新HARMONi-A的數(shù)據(jù)，可能會(huì)讓預(yù)期過高的投資者略感失望。
根據(jù)最新數(shù)據(jù)，AK-112針對(duì)EGFR-TKI治療后進(jìn)展的EGFR突變非小細(xì)胞肺癌患者，ORR由2期的68%下降至50.6%；中位PFS由8.5個(gè)月下降至7.06個(gè)月。而在安全性方面，AK-112≥3級(jí)TRAE則由2期臨床的26.5%增加至61.5%。
從入組情況來看，AK112-201隊(duì)列2與HARMONi-A較為接近。其中，前者三代EGFR TKI經(jīng)治患者的比例為74%，后者在86%。
在入組基線患者接近的情況下，隨著臨床數(shù)據(jù)出現(xiàn)“滑坡”，在投資者眼中，AK112的價(jià)值難免要打個(gè)折扣。
而根據(jù)夏瑜在交流會(huì)上的說法，公司內(nèi)部認(rèn)為“數(shù)據(jù)相當(dāng)正面”。爭議由此而來。
/ 02 /
價(jià)值的爭議
最新的臨床數(shù)據(jù)，并不意味著AK-112失去了競爭力。
在國內(nèi)，其對(duì)比信達(dá)生物的信迪利單抗聯(lián)用療法，看上去仍有優(yōu)勢。這也是康方生物高管，在電話會(huì)議中密集輸出的核心觀點(diǎn)。
邏輯在于，信達(dá)生物的ORIENT-31研究患者入組基線數(shù)據(jù)更好，而HARMONi-A的患者基線更差，在這樣的情況下，不能簡單比較PFS數(shù)據(jù)，而要看HR。
HR值，也叫風(fēng)險(xiǎn)比，主要應(yīng)用于生存分析中，用于估計(jì)因?yàn)槟撤N因素的存在導(dǎo)致結(jié)局事件風(fēng)險(xiǎn)變化的倍數(shù)。HR越小，意味著PFS等數(shù)據(jù)的臨床效果越好。
在HARMONi-A試驗(yàn)，AK112針對(duì)三代EGFR TKI經(jīng)治患者的HR為0.48，針對(duì)三代EGFR TKI經(jīng)治且腦轉(zhuǎn)移患者的HR為0.40，針對(duì)三代EGFR TKI經(jīng)治T790M突變患者的HR為0.22。
也就是說，針對(duì)不同臨床特征的患者，AK112都能顯著降低患者的進(jìn)展、死亡風(fēng)險(xiǎn)。
而ORIENT-31方面，治療組針對(duì)患者2線EGFR TKI經(jīng)治的HR為0.719，針對(duì)三代EGFR TKI經(jīng)治且腦轉(zhuǎn)移患者的HR為0.84，針對(duì)三代EGFR TKI經(jīng)治T790M突變患者的為1.1。
雖然并非頭對(duì)頭臨床，但粗略對(duì)比下來，相似的患者群體，AK112擁有顯著的效果，而信迪利單抗獲益有限，因此公司認(rèn)為AK112效果更佳、更具優(yōu)勢。
不過，隨著最新數(shù)據(jù)下滑之后，相比于埃萬妥單抗，AK112的療效數(shù)據(jù)已經(jīng)不占優(yōu)勢。正如上文所說，不管是在ORR、PFS方面，AK112都處于下風(fēng)。當(dāng)然，AK112的安全性總體還是更好。
目前，針對(duì)EGFR-TKI治療后進(jìn)展的EGFR突變非小細(xì)胞肺癌患者，AK112的潛在局面是，“比上不足，比下有余”。
而這，也成了AK112價(jià)值爭議的核心。
/ 03 /
問題的核心
從根本上來說，AK112的核心看點(diǎn)并非是挑戰(zhàn)埃萬妥單抗，而是挑戰(zhàn)K藥。
在2022年的ASCO上，康方生物公布了AK112單藥和聯(lián)合化療治療非小細(xì)胞癌的早期數(shù)據(jù)。
在單藥治療非小細(xì)胞癌的臨床中，對(duì)于PD-L1陽性患者，AK112四個(gè)劑量組的客觀緩解率分別為32%、63%、53%、75%。
而根據(jù)K藥三期臨床KEYNOTE-024，其針對(duì)PD-L1高表達(dá)患者，客觀緩解率為39%。對(duì)比之下，AK112吊足了市場胃口。
畢竟，如果AK112能夠頭對(duì)頭擊敗腫瘤領(lǐng)域的藥王K藥，意味著其大概率會(huì)成為K藥PLUS。
康方生物開展的單藥頭對(duì)頭K藥的AK112-303臨床已完成患者入組。根據(jù)公司預(yù)測，該臨床數(shù)據(jù)將會(huì)在二季度讀出中期數(shù)據(jù)。
眼下，隨著在EGFR-TKI治療后進(jìn)展的EGFR突變非小細(xì)胞肺癌患者領(lǐng)域數(shù)據(jù)的滑坡，難免讓市場對(duì)AK112頭對(duì)頭K藥的結(jié)果產(chǎn)生分歧。
畢竟，創(chuàng)新藥市場向來是以預(yù)期說話。一項(xiàng)早期臨床，能夠讓市場的預(yù)期打滿。而后續(xù)數(shù)據(jù)亮眼，可能繼續(xù)推高估值；但一旦市場看到波動(dòng)的可能，也會(huì)相應(yīng)調(diào)整估值。
在HARMONi-A數(shù)據(jù)公布之前，康方生物只經(jīng)歷了預(yù)期不斷走高的階段。如今，隨著潛在“跳水”預(yù)期的出現(xiàn)，也自然會(huì)讓市場重新投票。
這背后的分歧，源自不同預(yù)期差的調(diào)整。無所謂誰對(duì)誰錯(cuò)，不同投資者都有各自的風(fēng)險(xiǎn)偏好。隨著AK112-303臨床數(shù)據(jù)的公布，將會(huì)是康方生物價(jià)值謎團(tuán)揭曉的時(shí)刻。
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